Überleben, Progredienz und Tod: Multistate-Modelle zur Analyse konkurrierender und nachzeitiger Ereignisse

Abstract

Die Analyse von Ereigniszeiten und damit verbunden die Suche nach prognostischen Faktoren für ein Ereignis ist eine weit verbreitete Fragestellung, für deren Lösung es etablierte statistische Standardmethoden gibt. Diese Methoden stoßen jedoch bei komplexeren Problemen an ihre Grenzen. Ein wichtiges Anwendungsgebiet der Ereigniszeitanalyse ist die medizinische Forschung. Hier geht es häufig um die Überlebenszeit von Patienten, die progressionsfreie Überlebenszeit oder die Zeit bis zur Abstoßung eines Implantates. Meistens werden jedoch gleich mehrere Endpunkte simultan untersucht, die den Verlauf einer Krankheit nachzeichnen. Besonders bei Tumorerkrankungen ist die Kombination zweier Endpunkte von gesteigertem Interesse: Zum einen ist das Überleben des Patienten übergreifendes Ziel, dem sich alle anderen Endpunkte unterordnen. Zum anderen stellt die Tumorprogression einen krankheitsspezifischen intermediären Endpunkt dar, welcher den fortschreitenden Krankheitsverlauf charakterisiert. Dieser wird früher beobachtet als der Tod und käme zukünftig als Surrogatparameter in Frage, wenn es gelänge, die Assoziation mit dem Tod zu demonstrieren. Die simultane Analyse verschiedener Time-to-event-Endpunkte ist jedoch im Rahmen der Standard-Modellierung nicht vorgesehen. In diesem Fall treten besondere Probleme auf: Die Progression kann den Tod bedingen, der Tod aber umgekehrt die Beobachtung einer Progression verhindern. Beide Ereignisse stehen in Konkurrenz zueinander (competing risks). Diese Umstände erfordern besondere Analysemethoden, die in dieser Arbeit schrittweise entwickelt werden. Die Darstellung beginnt bei der Ableitung der Standardmodelle und führt über die Einführung zeitabhängiger Kovariaten zur Definition allgemeiner Multistate-Modelle. Der speziell vertiefte Fall sogenannter Illness-Death-Modelle erlaubt spezifische Modellierungen unter Hinzunahme von Markov- und Semi-Markov-Annahmen und Competing-risk-Ansätzen, die im einzelnen entwickelt werden.

An zwei Anwendungsbeispielen werden die Methoden vorgeführt, erläutert, bewertet und hinsichtlich ihrer Interpretierbarkeit verglichen. Das erste Beispiel ist der Krankheitsverlauf von Ovarialkarzinomspatientinnen nach der ersten tumorentfernenden Operation. Interessierende Endpunkte sind Progression und Tod. Das Andersen-Keiding-Modell stellt sich hier als sinnvolles Analyseinstrument vor allem im Hinblick auf die angemessene Beschreibung des Übergangs von Progression zu Tod heraus. Das zweite Beispiel beschäftigt sich mit der Beendigung einer Arbeitslosigkeit aus zwei sich gegenseitig ausschließenden Gründen. Hier ist die simultane Analyse als konkurrierende Ereignisse zielführend. Dies kann auf zwei Arten geschehen: Das ursachenspezifische Hazardmodell und das Modell von Fine und Gray lösen das Problem aus zwei verschiedenen Perspektiven. Während sich die ursachenspezifischen Hazard Ratios auf bedingte Wahrscheinlichkeiten beziehen, sind die Schätzer aus dem Fine-und-Gray-Modell im Sinne marginaler Ereigniswahrscheinlichkeiten zu interpretieren. Erst die gemeinsame Betrachtung beider Modelle beleuchtet den Prozess hinreichend in einigen wichtigen Aspekten.

Time-to-event analysis and the search for prognostic factors to predict an event is a common problem for which statistical standard methods are well-established. These methods, however, have their constraints at more complex problems. An important field for the application of time-to-event methods is medical research. Typical examples are survival time, progression-free survival or time to rejection of implants. In the majority of the cases, however, more than one endpoint is analyzed, modeling the course of a disease. Especially in oncology a combination of two endpoints is of distinctive interest: On the one hand survival of a patient is the main objective rendering all other endpoints as secondary. On the other hand tumour progression is an intermediate disease-specific endpoint characterizing the course of the disease. It is detected earlier as death and might be applied in the future as a surrogate parameter if an association with death could be demonstrated. Standard models are, however, incapable of analyzing various time-to-event endpoints simultaneously. In this case one faces special problems: death might be conditional on progression, conversely, observation of a progression might be circumvented by death, thus events are competing. This fact requires special methods of analysis which will be presented step-by-step in this Thesis. Their introduction starts with the derivation of the standard models and continues with time-dependent covariates to define general multi-state models. The special case of the so-called illness-death models allows specific modeling by taking Markov- and semi-Markov assumptions as well as competing-risks approaches into account. These methods will be described in particular.

With two practical examples, the methods will be demonstrated, evaluated and compared with respect to interpretability. The first example is the disease process of ovarian cancer patients after the first tumour resection. Progression and death are the two endpoints of interest. In this example the Andersen-Keiding- Model proved to be the most reasonable instrument especially for characterizing the process leading from progression to death. The second example deals with the termination of unemployment due to two mutually exclusive causes. In this case simultaneous analysis of competing events is straightforward. There are two possible methods to accomplish this: The cause-specific hazards model and the model proposed by Fine and Gray solve the problem from two different perspectives. While cause-specific hazards reference on conditional probabilities, the estimators from the Fine and Gray Model have to be interpreted in terms of marginal probabilities. Principally, only simultaneous interpretation of both models gives a full account of important aspects of the process.