Vasoprotektive Effekte des nicht – selektiven Endothelin–1 – Rezeptorantagonisten Bosentan auf die Gefäßreagibilität und endotheliale Superoxidanionenbildung nitrattoleranter Ratten

Abstract

Die Wirksamkeit von organischen Nitraten bei Langzeittherapie ist entscheidend eingeschränkt durch die schnelle Entwicklung einer Nitrattoleranz, deren Ausbildung im Zusammenhang mit einer Aktivierung des Renin – Angiotensin – Aldosteron – Systems (RAAS), der Endothelin-Produktion sowie einer gesteigerten Sauerstoffradikalproduktion steht. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob durch die Behandlung nitrattoleranter Versuchstiere mit dem nicht-selektiven Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan die Toleranzentwicklung und die Superoxidanionen–Bildung beeinflusst werden können. Mit der vorliegenden Studie konnte erstmals in einem Rattenmodell gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Nitroglyzerin in vivo zur Entwicklung einer Nitrattoleranz und einer endothelialen Dysfunktion führt. Diese geht mit einer gesteigerten überwiegend endothelialen Superoxidbildung einher. Darüber hinaus demonstriert diese Arbeit eine Rezeptor – unabhängig gesteigerte Sensitivität der Rattenaorta gegenüber Vasokonstriktoren unter Nitratbehandlung. Mittels gleichzeitiger oraler Behandlung mit dem Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan konnte die abnorme Gefäßreagibilität bei der Nitrattoleranz positiv beeinflusst werden. Obwohl die Superoxidbildung durch die Bosentanbehandlung im Gesamtgefäß nicht gesenkt werden konnte, ergaben sich Hinweise für eine Verhinderung der toleranzbedingten Entkopplung der endothelialen NO – Synthase als mögliche Erklärung für die verbesserte Endothelfunktion. Die Befunde dieser Arbeit lassen darauf schliessen, dass vaskuläre, funktionelle Toleranz – Phänomene zumindest teilweise durch Endothelin – 1 mediiert werden.

The therapeutic effects of organic nitrates are limited by the development of nitrate tolerance, which is associated with activation of the renin-angiotensin-aldosterone-system, endothelin-1 production as well as increased vaskular superoxide radical formation. In this thesis, the effects of an in vivo treatment with the non-selective endothelin-1 receptor antagonist Bosentan on vascular nitrate tolerance and oxidative stress were examined. It was observed that in this rat model chronic nitrate treatment induced nitrate tolerance and endothelial dysfunction in aortic segments, that was accompanied by increased endothelial superoxide production. Vascular response to non-receptor-dependent vasoconstrictors was increased by nitrate treatment. Oral application of Bosentan attenuated abnormal vascular reactivity and showed indirect positiv effects on NO-synthase uncoupling. This findings implicated, that vascular, functional nitrate tolerance phenomena are at least partially mediated by the endothelin-1.