Einfluss genetischer Veränderungen auf die Prognose nach allogener Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom

Abstract

Genetische Veränderungen gehören beim Multiplen Myelom (MM) neben ß2- Mikroglobulin, Albumin und anderen zu den bedeutendsten Prognosefaktoren. Welchen Einfluss Chromosomenaberrationen nach konventionellen Therapieregimen oder nach einer Hochdosistherapie besitzen, wurde bereits vielfach untersucht. So wurde gezeigt, dass die häufigste Aberration beim MM, Deletion 13q14, als solitär auftretende Veränderung keinen Einfluss auf die Prognose hat. Sie scheint jedoch als Wegbereiter für andere Chromosomenaberrationen wie Deletion 17p13 oder IGHTranslokationen zu fungieren. Del(17p13) und die am häufigsten auftretende IGHTranslokation t(4;14) hatten in allen Untersuchungen einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose nach einer Hochdosistherapie. Welche prognostische Bedeutung die genetischen Veränderungen für Patienten nach einer allogenen SZT haben, die sich neben dem chemotherapeutischen auch auf den „Graft-versus-myeloma-Effekt“ stützt, wurde bisher kaum untersucht. Aus diesem Anlass analysierten wir innerhalb einer multizentrischen Studie die aus dem Knochenmark stammenden Plasmazellen von 101 Patienten mit Multiplem Myelom, um die Chromosomenaberrationen del(13q14), del(17p13), CMYC-Überrepräsentation, t(4;14), t(11;14), t(14;16) und t(6;14) zu detektieren. Alle Patienten hatten eine dosisreduzierte Melphalan/Fludarabin-basierte allogene KMT oder SZT erhalten. Als Untersuchungsmethode wurde die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, in der Regel kombiert mit einer cytoplasmatischen Immunglobulinfärbung zur Identifikation der Plasmazellen (cIg-FISH), verwendet. Bei 61% der Patienten wurde del(13q14) nachgewiesen, eine CMYCÜberrepräsentation lag in 21% und del(17p13) in 16% der Fälle vor. Unter den IGHTranslokationen konnten wir t(4;14) bei 19%, t(11;14) bei 14% und t(14;16) bei 4% der Patienten detektieren. t(6;14) wurde bei keinem Patienten beobachtet, weshalb diese Aberration von weiteren Analysen ausgeschlossen wurde. Hinsichtlich Korrelationen zwischen dem Auftreten der Chromosomenveränderungen wurde eine starke Assoziation von del(13q14) zu den anderen detektierten Aberrationen gefunden, was die Vorreiterrolle von del(13q14) gegenüber weiteren genetischen Veränderungen bestätigt. Wir analysierten alle nachgewiesenen Chromosomenaberrationen sowie klinische Parameter und Laborwerte hinsichtlich eines Einflusses auf Therapieansprechen, Therapie-bedingte Mortalität (TRM), Rezidivrate, ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS). Der einzige Faktor, welcher die Rate an kompletten Remissionen signifikant beeinflusste, war del(17p13) (7% vs 58%; P=0.001). Die TRM war nur bei Patienten mit einem Alter über 50 Jahren signifikant häufiger zu finden (33% vs 13%; P=0.03). Aus einer multivariaten Analyse der Rezidivraten gingen die Aberrationen del(13q14) (HR: 2.34; 95% CI: 1.06-5.15; P=0.03) und del(17p13) (HR: 2.24; 95% CI: 1.02-4.92; P=0.04) als unabhängige Faktoren für eine höhere Rezidivrate hervor. Das EFS war bei Patienten älter 50 Jahre (HR: 2.81; P=0.01) und bei Patienten mit del(17p13) (HR: 2.06; P=0.03) signifikant kürzer. Einen ungünstigen Einfluss auf das OS hatte innerhalb einer multivariaten Analyse nur der Faktor Alter über 50 Jahre (HR: 2.9; P=0.002). Translokation t(4;14) übte in keiner der genannten Analysen einen Einfluss auf die Prognose aus Unseren Untersuchungen zufolge ist also Deletion 17p13 ein signifikanter Faktor für eine geringere CR-Rate, eine höhere Rezidivrate und ein kürzeres EFS bei Patienten mit Multiplem Myelom nach einer allogenen Stammzelltransplantation. Der negative Einfluss von t(4;14) hingegen, welcher nach einer Hochdosistherapie beobachtet wurde, kann durch die allogene Stammzelltransplantation überwunden werden. Diese Ergebnisse können Auswirkungen auf die risikoadaptierte Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom haben.