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dc.contributor.advisorBrattig, Norbert W. (PD Dr.)
dc.contributor.authorKowalsky, Katharina
dc.date.accessioned2020-10-19T12:45:54Z-
dc.date.available2020-10-19T12:45:54Z-
dc.date.issued2010
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/3665-
dc.description.abstractEine schwere Anämie ist bei Kindern unter zwei Jahren die häufigste Komplikation einer Infektion mit Plasmodium falciparum (P.f.). Der überwiegende Teil der zerstörten Erythrozyten ist dabei nicht infiziert. Bisher liegen nur wenige Untersuchungen zum Mechanismus der Elimination dieser nicht infizierten Erythrozyten vor. Membranveränderungen von Erythrozyten können die Bindung von Immunglobulinen und Komplementproteinen an die Erythrozytenmembran bedingen, was zu einem Abbau derart markierter Zellen durch Phagozyten, wahrscheinlich in der Milz, führen kann. Zum besseren Verständnis dieser Abläufe wurde die vorliegende Studie mit Kindern, die an einer schweren Malariaanämie litten, in einem Endemiegebiet (Kumasi, Ghana) durchgeführt. Bei den Untersuchungen standen Membranveränderungen von nicht infizierten Erythrozyten im Vordergrund. In dieser Studie wurde darüber hinaus das Vorkommen von Hämozoin in peripheren Leukozyten untersucht, da das Hämoglobinabbauprodukt Hämozoin im Zusammenhang mit der Malariaanämie stehen kann. In unabhängigen Experimenten wurde untersucht, ob naive Erythrozyten durch Exposition gegenüber dem Malariatoxin verändert werden und ob spezifische Antikörper an derart markierte Zellen binden. Der Fokus der Studie über Oberflächenveränderungen der Erythrozyten lag auf der Prüfung einer Bindung von Immunglobulin G (IgG) und Immunglobulin M (IgM) bzw. von Komplementprotein C3d an Erythrozyten der Patienten. Die Anwendung der sensiblen Technik der Durchflusszytometrie erlaubte eine Differenzierung zwischen nicht infizierten und infizierten Erythrozyten, wobei insbesondere nicht infizierte Erythrozyten betrachtet wurden. Keine Unterschiede zwischen Anämiepatienten und Nichtanämiepatienten fanden sich für eine Bindung von IgG. Im Gegensatz dazu waren in der Gruppe der Kinder mit einer schweren Anämie signifikant mehr IgM-bindende, nicht infizierte Erythrozyten erkennbar als in der Gruppe der Patienten ohne schwere Anämie. Des Weiteren zeigte sich, dass die Gruppe der Anämiepatienten ebenfalls eine signifikant erhöhte C3d-Bindung aufwies. Allerdings lag der Anteil jener Zellen, welche positiv für eine IgM- bzw. eine C3d-Bindung waren, in den meisten Fällen unter einem Prozent. Grund dafür könnte sein, dass die Kinder bei der Aufnahme ins Krankenhaus bereits eine schwere Anämie entwickelt hatten. Eythrozyten mit gebundenen Zusammenfassung 2 Antikörpern oder Komplementproteinen könnten zu diesem Zeitpunkt bereits aus der Zirkulation entfernt worden sein. Aufgrund der depolarisierenden optischen Eigenschaften können Hämozoin haltige Leukozyten im peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden, wobei die unterschiedlichen Populationen der weißen Blutkörperchen voneinander unterschieden werden können. Es zeigte sich, dass bei Patienten mit einer schweren Malariaanämie deutlich mehr Hämozoin haltige Monozyten und neutrophile Granulozyten nachweisbar waren als bei Patienten ohne eine schwere Malariaanämie oder bei gesunden Europäern. Erstmalig konnte in dieser Studie das Auftreten einer Hämozoin positiven Population nachgewiesen werden, die eine geringe Expression von FcgammaRIII (CD16) aufwies. Diese Zellen ließen sich aufgrund der deutlich geringeren Granularität und Größe jedoch nicht zu den Granulozyten, sondern eher den Lymphozyten oder evtl. den Monozyten zuordnen. Ähnlich wie die Monozyten und Neutrophilen weist auch diese Population mit geringer Expression von FcgammaRIII (CD16) vermehrt Hämozoin haltige Zellen in der Gruppe der Anämiepatienten auf. Mit den vorliegenden Daten konnte diese Population jedoch nicht eindeutig identifiziert werden. In einer zusätzlichen Studie wurde eine mögliche Interaktion des Malariatoxins Glykosylphosphatidylinositol (P.f.-GPI) mit der Erythrozytenmembran untersucht. Das unter natürlichen Bedingungen im Blut freigesetzte P.f.-GPI wurde hierbei als Syntheseprodukt mit naiven Erythrozyten inkubiert. Die Ergebnisse zeigen, dass das P.f.-GPI in die Erythrozytenmembran inserieren kann und von Antikörpern im Serum akut erkrankter Patienten erkannt wird. Diese Erkennung, die in den Wochen nach Therapiebeginn schnell abnimmt, wird bei Erwachsenen von IgM-Antikörpern dominiert. Bei Kindern herrscht eine Erkennung durch IgG vor. Eine Reaktion des freigesetzten P.f.-GPI mit der Membran nicht infizierter Erythrozyten und deren Opsonisierung mit Immunglobulinen und Komplementproteinen kann an der Entstehung einer Malariaanämie beteiligt sein.de
dc.description.abstractSevere anaemia is the most frequent complication of an infection with Plasmodium falciparum (P.f.) in children under the age of two years. The predominant part of destructed erythrocytes is non-infected. Little research has been done to explore the underlying mechanism of the elimination of these non-infected erythrocytes. Membrane changes of erythrocytes may result in binding of immunoglobulins and complement proteins to the surface of erythrocytes, leading to destruction of these tagged erythrocytes by phagocytes, probably in the spleen. For a better understanding of these processes the clinical trial presented in this thesis was conducted with children suffering from severe malaria anaemia in an endemic area (Kumasi, Ghana). Special attention of the experiments for membrane changes was on non-infected erythrocytes. Furthermore the presence of haemozoin-carrying leukocytes was examined in the presented study since the degradation product of haemoglobin – haemozoin - might be associated with malaria anaemia. In independent experiments it was investigated if naïve erythrocytes are affected through exposition to the malaria toxin and if specific antibodies bind to those altered cells. The study about surface changes of erythrocytes focussed on testing for binding of immunoglobulin G (IgG), immunoglobulin M (IgM) or the complement protein C3d on patients’ erythrocytes. By applying the sensitive technique of flow cytometry it was possible to differentiate between non-infected and infected erythrocytes, and special emphasis was laid on non-infected erythrocytes. No differences could be found between patients with and without severe anaemia for the binding of IgG. In contrast to these findings, the group of children with severe anaemia showed significantly more IgM-binding erythrocytes than children without severe anaemia. In addition, the group of anaemic patients exhibited increased binding of the complement protein C3d. However, the percentage of cells that were positive for an IgM or C3d binding was in most cases below one percent. A possible reason for this could be that at the time of admission to the hospital the children had already developed a severe anaemia. Erythrocytes with bound immunoglobulins or complement proteins might have been eliminated from circulation by that time. Summary - 2 - Haemozoin-carrying leukocytes in the blood can be detected via flow cytometry due to the depolarising properties of haemozoin crystals. Different leukocyte populations can be distinguished in addition. Patients with severe anaemia presented more haemozoin-carrying monocytes and granulocytes than children without severe anaemia and European controls. For the first time this study revealed a haemozoin positive population with low FcgammaRIII (CD16) expression. These cells could not be related to granulocytes due to a low granularity and size, but rather to the lymphocyte or possibly to the monocyte population. Children with severe anaemia showed increased quantities of haemozoin-carrying cells with low FcgammaRIII (CD16) expression similar to the monocytes and granulocytes. However, with the obtained data this population could not be distinctively identified. In a supplementary study a possible interaction of the malaria toxin glycosylphosphatidylinositol (P.f.-GPI) with the erythrocyte membrane was investigated. Naturally, P.f.-GPI is released into the blood. In these experiments synthetic P.f.-GPI was incubated with naïve erythrocytes. The results clearly indicated an insertion of P.f.-GPI into the erythrocyte membrane, since only these treated cells were recognised by antibodies in sera from patients with acute malaria. In a follow-up patient this recognition declined rapidly in the weeks after the start of antimalarial therapy and was dominated by IgM-antibodies in adults. In contrast, children displayed a strong IgG-recognition. These obtained data indicate that a reactivity of in vivo released P.f.-GPI with the membrane of non-infected erythrocytes and their opsonisation with immunoglobulins and complement proteins can be involved in the development of malaria-associated anaemia.en
dc.language.isodede
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
dc.relation.isbasedonBrattig NW, Kowalsky K, Liu X, Burchard GD, Kamena F, Seeberger PH “Plasmodium falciparum glycosylphosphatidylinositol toxin interacts with the membrane of nonparasitized red blood cells: a putative mechanism contributing to malaria anemia” Microbes Infect. 2008 Jul;10(8):885-91, „Plasmodium falciparum GPI interacts with erythrocyte membranes and is recognised by antibodies of a P. falciparum-infected person“ Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Parasitologie, Hamburg, „Plasmodium falciparum glycosylphosphatidylinositol (malaria toxin) interacts with erythrocyte membranes eliciting a recognition by antibodies from P. falciparuminfected persons“ Kongress der Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, London
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subjectnicht infizierte Erythrozytende
dc.subjectnon-infected erythrocytesen
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleUntersuchungen zur Plasmodium falciparumassoziierten Anämie: Nachweis von Veränderungen an der Membran nicht infizierter Erythrozyten durch Interaktion mit Wirts- und Plasmodium-Molekülende
dc.typedoctoralThesis
dcterms.dateAccepted2010-04-16
dc.rights.ccNo license
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.bcl44.44 Parasitologie
dc.subject.gndMalaria
dc.subject.gndMalaria tropica
dc.subject.gndPlasmodium falciparum
dc.subject.gndAnämie
dc.subject.gndDurchflusscytometrie
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.thesisdoctoralThesis
tuhh.opus.id4617
tuhh.opus.datecreation2010-06-10
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentChemie
thesis.grantor.placeHamburg
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburg
dcterms.DCMITypeText-
tuhh.gvk.ppn634587811
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-46177
item.advisorGNDBrattig, Norbert W. (PD Dr.)-
item.grantfulltextopen-
item.languageiso639-1other-
item.fulltextWith Fulltext-
item.creatorOrcidKowalsky, Katharina-
item.creatorGNDKowalsky, Katharina-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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