Vitamin D3-Rezeptor bei Neurofibromatose Typ 1-assoziierten Tumoren

Abstract

Neurofibromatose Typ 1 gehört zu der Gruppe der genetischen Tumorsuppressor-Syndrome und ist durch Tumorbildung im peripheren Nervensystem, Pigmentierungsstörungen und Knochenmineralisationsdefekte charakterisiert (Friedman JM, Riccardi VM, 1999, Lammert et al., 2005). In der von Lammert M et al. (2006) veröffentlichten Studie wurden in der Mehrzahl der Probanden mit NF1 ein Vitamin D3-Mangel und eine inverse Korrelation zwischen der Serum-Vitamin D3-Konzentration und der Anzahl an kutanen Neurofibromen festgestellt. Diese Ergebnisse wurden auch in einer zweiten Studie bestätigt (Tucker T et al., 2008). In der Literatur wird berichtet, dass Vitamin D3 eine anti-neoplastische Wirkung auf diverse Tumoren hat. Auf dieser Grundlage wurden im Labor Wachstumssuppressions-Versuche mit Vitamin D3 und dessen Analoga durchgeführt und ein nahezu 50%iger Rückgang der Zellzahl in 2 von 4 etablierten MPNST-Zelllinien erreicht. 5 aus 6 getesteten Schwannzellpopulationen wurden in ihrer Zellproliferation nicht beeinflusst. Ein Erklärungsmodell für diese Beobachtung ist eine Überexpression des Vitamin D3-Rezeptors in den NF1-assoziierten Tumoren.

In dieser Arbeit wurde die Expression des Vitamin D-Rezeptors (VDR) in 5 kutanen Neurofibromen, 7 plexiformen Neurofibromen und 4 MPNST sowie in den aus diesen Tumoren kultivierten Schwannzellen und MPNST-Zellen untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der Serum-Vitamin D3-Konzentration der Patienten und der Proliferationshemmung in den Zellen verglichen.

Die VDR-Expression war in zwei MPNST-Zelllinien sowie ursprünglichen Tumorgeweben deutlich nukleär und zytoplasmatisch festzustellen. Dementsprechend ist anzunehmen, dass das Wachstum dieser zwei MPNST-Zelllinien durch die Zugabe von Vitamin D3 mit rückläufiger Zellzahl supprimiert wurde. In den anderen zwei untersuchten MPNST-Zelllinien war die VDR-Expression kaum nachweisbar. Entsprechend wurde das Wachstum dieser zwei Zelllinien von der Vitamin D3-Zugabe nicht beeinflusst. In den kultivierten Schwannzellen wurde eine VDR-Expression differenziert gefunden. Die Expression manifestierte sich primär diffus im Zellkern mit teilweiser Expression im Zytoplasma. Der Rezeptor wurde allerdings nicht im ursprünglichen Tumorgewebe gefunden.

Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass die Mehrheit der untersuchten NF1-assoziierten Tumore (plexiforme Neurofibrome, kutane Neurofibrome und MPNST) im Gewebe keine VDR-Expression aufweisen, diese aber unter Kulturbedingungen entwickeln können. Die Wachstumshemmung durch Vitamin D3 und Analoga in MPNST korreliert mit einer starken VDR-Expression sowohl in den kultivierten Zellen als auch im Tumorgewebe.