Untersuchung zum Effekt von Tabakrauchkondensat auf den endogenen NO-Syntheseinhibitor NG, NG-Dimethyl-L-Arginin

Abstract

Rauchen ist einer der führenden Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und ist assoziiert mit einer Endotheldysfunktion. Stickstoffmonoxid (NO) ist in erster Linie ein potenter Vasodilatator und reguliert wichtige Funktionen des Herz-Kreislauf-Systems.

Ein endogener Inhibitor der NO-Synthase ist asymmetrisches Dimethyl-L-Arginin (ADMA). ADMA entsteht beim Abbau von Proteinen, die posttranslational methylierte Argininreste enthalten, und wird durch das Enzym Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH) abgebaut oder renal eliminiert. Beim Menschen ist eine erhöhte ADMA-Plasmakonzentration unter anderem mit einer endothelialen Dysfunktion, Hypertonus und einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. In der Literatur werden kontroverse Daten und Fakten bezüglich des Rauchens und dadurch bedingter Effekte auf das ADMA beschrieben.

In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb in Zellkulturen der Effekt von Tabakrauchkondensat auf ADMA und sowohl auf ADMA-synthesierende als auch ADMA-metabolisierende Enzyme hin untersucht.

Die Zellkulturversuche erfolgten mit EA.hy-926-Zellen. Es konnte gezeigt werden, dass die ADMA-Konzentration abhängig von der Inkubationszeit und der Konzentration des Tabakrauchkondensats im Vergleich zur Kontrolle abnimmt. Die Genexpression der ADMA abbauenden Enzyme DDAH 2 nahm nach einer Inkubation mit 10 µg/ml Tabakrauchkondensat signifikant zu, wohingegen die DDAH 1-Genexpression unverändert blieb. Die DDAH 2 ist jedoch die dominantere Isoform in den Endothelgefäßen (Palm et al. 2007). Ebenso war aber auch ein Anstieg des ADMA synthetisierenden Enzyms PRMT 3 zu verzeichnen. Die Genexpression des PRMT 1, das für 90 % der ADMA-Synthese verantwortlich ist (Pahlich et al. 2006; Tang et al. 2000), blieb jedoch unverändert.

Von enormer Wichtigkeit ist gleichwohl die Zunahme der DDAH-Aktivität. Ito und Kollegen wiesen in Zellkultur- und Tierversuchen nach, dass die DDAH-Aktivität eine entscheidendere Rolle in Bezug auf die ADMA-Konzentration spielt als die DDAH-Genexpression (Ito et al. 1999). Die verringerte ADMA-Konzentration unter Tabakrauchkondensateinwirkung würde sich somit aus der Zunahme der DDAH-Aktivität und der DDAH-Genexpression erklären.

Des Weiteren zeigte sich unter Tabakrauchkondensateinwirkung eine erhöhte NOS-Aktivität. Eine erhöhte NOS-Aktivität wurde bei vielen Tumoren unterschiedlicher Organe nachgewiesen. Dies wäre eine mögliche Erklärung für das gehäufte Auftreten von Neoplasien bei Rauchern, insbesondere für Organe, die nicht im direkten Kontakt mit der Substanz stehen.

Tabakrauchkondensat bewirkt konzentrationsabhängig eine Reduktion von ADMA, jedoch werden über andere Mechanismen das Risiko für kardiovaskuläre Erkankungen hochreguliert.