Die Bedeutung der Myeloperoxidase in der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns

Abstract

Diese Arbeit untersuchte die Bedeutung des leukozytären Enzyms Myeloperoxidase in der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns. Molekulare Mechanismen, die zu sogenanntem elektrischen Remodeling sowie strukturellen Veränderungen des Vorhofmyokards führen, sind als Risikofaktoren für die Entstehung und Persistenz des Vorhofflimmerns etabliert und gut charakterisiert. Zusätzlich konnte in jüngerer Vergangenheit eine Kontribution inflammatorischer Vorgänge an pathophysiologischen Mechanismen des Vorhofflimmerns identifiziert werden – ein Ansatz, den diese Arbeit aufnimmt und unter besonderer Berücksichtigung von neutrophilen Granulozyten und MPO fortführt. In einem tierexperimentellen Modell führte eine erhöhte systemische und lokale MPO Präsenz nach PMN Aktivierung über Angiotensin II zu posttranslationalen Proteinmodifikationen auf Vorhofebene und Aktivierung profibrotischer Enzymssysteme (Matrixmetalloproteinasen) mit konsekutiver Anreicherung von Kollagenen im Sinne einer Fibrosierung des Vorhofmyokards. Dieses sogenannte strukturelle Remodeling resultierte in einer gesteigerten Vulnerabilität für Vorhofflimmern während elektrophysiologischer Stimulation, wohingegen MPO Defizienz weder zu strukturellem Umbau des Vorhofmyokards, noch zu einer erhöhten Inzidenz an Vorhofflimmern führte. Zur Translation dieser Befunde in das humane System und die Analyse ihrer klinischen Relevanz wurden in einem zweiten Ansatz Patienten mit und ohne Vorhofflimmern untersucht: Hier konnte eine Korrelation zwischen MPO Gehalt im Plasma sowie myokardialer MPO Deposition und der Inzidenz und Dauer von Vorhofflimmern gezeigt werden. Patienten mit positiver Vorhofflimmer-Anamnese besaßen erhöhte MPO-Plasmaspiegel, vermehrte MPO Deposition in den Vorhöfen sowie eine verminderte flussabhängige Dilatationsfähigkeit der Arteria brachialis als Maß gesteigerter NO Konsumption. Die Studie beweist für neutrophile Granulozyten und im Speziellen für MPO eine kausale Beteiligung in der Initiierung und Perpetuierung des Vorhofflimmerns und trägt somit zu einem tieferen Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung bei. Zusätzlich zeigt sie dadurch potenzielle therapeutische Ansätze für die Zukunft auf, die neben den klassischen, vorwiegend medikamentösen antiarrhythmischen Verfahren das Therapieregime um antiinflammatorische Konzepte erweitern könnten und somit der multifaktoriellen Genese des Vorhofflimmerns in erweitertem Maße gerecht werden würde.

Observational clinical and ex vivo studies have established a strong association between atrial fibrillation and inflammation. However, whether inflammation is the cause or the consequence of atrial fibrillation and which specific inflammatory mediators may increase the atria’s susceptibility to fibrillation remain elusive. Here we provide experimental and clinical evidence for the mechanistic involvement of myeloperoxidase (MPO), a heme enzyme abundantly expressed by neutrophils, in the pathophysiology of atrial fibrillation. MPO-deficient mice pretreated with angiotensin II (AngII) to provoke leukocyte activation showed lower atrial tissue abundance of the MPO product 3-chlorotyrosine, reduced activity of matrix metalloproteinases and blunted atrial fibrosis as compared to wild-type mice. Upon right atrial electrophysiological stimulation, MPO-deficient mice were protected from atrial fibrillation, which was reversed when MPO was restored. Humans with atrial fibrillation had higher plasma concentrations of MPO and a larger MPO burden in right atrial tissue as compared to individuals devoid of atrial fibrillation. In the atria, MPO colocalized with markedly increased formation of 3-chlorotyrosine. Our data demonstrate that MPO is a crucial prerequisite for structural remodeling of the myocardium, leading to an increased vulnerability to atrial fibrillation.