Structure-Based Virtual Screening Using Index Technology

Abstract

The standard approach to structure-based high-throughput virtual screening is a sequential procedure: Each molecule of a given library is evaluated against the target protein, eventually generating a ranked list of molecules.

A new approach, TrixX BMI, avoiding the sequential screening pipeline is presented in this thesis. It is based on a novel descriptor that encodes physicochemical properties of small molecules and proteins. The descriptor is calculated as part of a preprocessing step for all molecules in a compound library. Compound flexibility is accounted for using pre-enumerated conformational ensembles and the descriptors are stored in an indexed database. Complementary site descriptors of the protein are used to identify matching compounds and possible placements within the active site. Chemical and shape complementarity is evaluated solely on the descriptor level. During this process, molecules that are not part of any descriptor match are discarded. This non-sequential access to the compound library results in a speed-up of one order of magnitude compared to competing approaches while yielding results of comparable quality. Furthermore, TrixX BMI can incorporate requests for a certain pharmacophore interaction pattern to the protein. In this scenario, the speed-up increases to two orders of magnitude.

TrixX BMI can be deployed in a parallel computing environment and scales with the number of available cores. Thus, it is suited for virtual high-throughput experiments.

Traditionelle Ansätze des strukturbasierten virtuellen Screenings arbeiten sequentiell: Jedes Molekül einer Bibliothek wird einzeln für das Zielprotein untersucht und die zu erwartende Bindungsgaffinität berechnet.

In dieser Arbeit wird ein Verfahren namens TrixX BMI vorgestellt, welches diesen sequentiellen Prozess umgeht. Der Ansatz basiert auf einem innovativen Deskriptor, welcher physikochemische Eigenschaften von Proteinen und Wirkstoffen kodiert. Der Deskriptor wird in einem Vorverarbeitungsschritt für alle Liganden unter Berücksichtigung ihrer Flexibilität berechnet und indiziert gespeichert. Mit Hilfe komplementärer, auf dem aktiven Zentrum beruhenden Anfragedeskriptoren, ist es möglich Ligandplatzierungen innerhalb des Proteins zu identifizieren. Sowohl chemische, als auch räumliche Komplementarität wird bereits auf der abstrakten Deskriptorebene behandelt. Moleküle für die kein passender Anfragedeskriptor vorliegt werden von weiteren Berechnungen ausgeschlossen. Dieser nicht-sequentielle Zugriff auf die Molekülbibliothek beschleunigt das virtuelle Screening im Vergleich zu anderen Methoden um eine Größenordnung, ohne dass ein signifikanter Qualitätsverlust der Resultate auftritt. Weiterhin ist es möglich pharmakophore Eigenschaften, die ein bevorzugtes Interaktionsmuster des Proteins darstellen, als Bestandteil der Deskriptoranfrage zu verwenden. In diesem Fall wird das Verfahren um eine weitere Größenordnung beschleunigt.

TrixX BMI kann in parallelen Rechnerumgebungen eingesetzt werden und das System skaliert mit der Anzahl an verfügbaren Rechenkernen. Somit können virtuelle Hochdurchsatzexperimente mit TrixX BMI durchgeführt werden.