Grundlagen einer systembiologischen Modellierung der Signaltransduktionswege des malignen Melanoms

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erstellung eines computergestützten in silico Modells der Signaltransduktionswege in der Melanomentstehung mit dem EPISIM Modeller. Durch die Recherche des aktuellen Kenntnisstandes konnten die zentralen Signaltransduktionswege identifiziert, die von Mutationen betroffene Onkogene und Protoonkogene detektiert und deren Auswirkungen auf andere Faktoren und den Zellzyklus erörtert werden. Die wichtigsten Signaltransduktionswege in der malignen Entartung eines Melanozyten und betroffene Onkogene und Protoonkogene sind: Onkogene: ras, raf, RSK, CDK4, Cyclin (D1, A, E), Akt, PI3K β-Catenin Tumorsuppressoren: p21CIP, P16INK4a, p14ARF, p53, PTEN, apc Mit dem Modellierungswerkzeug EPISIM wurde im zweiten Schritt ein in silico Modell entwickelt. Die in den Signaltransduktionswegen involvierten Proteine wurden als Zelleigenschaften definiert und mit den zur Verfügung stehenden Modell Elementen und Werkzeugen modelliert. Entstanden ist das Modell „Development of melanoma“ in dem ein Melanozyt im zellulären Kontext betrachtet wird. Er steht im Austausch mit den Nachbarzellen und sein Zellzyklus verhält sich entsprechend der intra- und extrazellulären Bedingungen. Bei DNA-Schädigung kann es zur malignen Entartung kommen. Die in diesem Fall veränderten Proteine und die Folgen dieser Veränderungen auf Zellzyklus und Apoptose der Zelle sind der Kernpunkt der Modellierung. Gleichzeitig wurden die unveränderten Vorgänge im gesunden Melanozyt modelliert, so dass Schlüsselunterschiede der Signaltransduktionswege des gesunden vs. einem DNA-geschädigten Melanozyten in der Modellierung zu Tage treten. Das Modell soll außerdem als Grundlage für eine systembiologische Simulation dienen.