Der Einfluss von neuronalem Induktionsmedium auf die Proliferation humaner kleinzelliger Bronchialkarzinome in vitro

Abstract

Das kleinzellige Bronchialkarzinom wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium (extensive disease) diagnostiziert und führt bei den Betroffenen im Mittel zu einer Überlebensdauer von nur 8 bis 13 Monaten. Aufgrund dieser sehr schlechten Prognose bedarf es dringend neuer Therapieoptionen. Da bereits eine Reihe von neuronenspezifische Eigenschaften nachgewiesen worden sind, wird ein neuronaler Ursprung dieser Zellen vermutet. Diese Erkenntnisse müssen bei der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien berücksichtigt werden. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Wirkung von neuronalem Induktionsmedium (NID), bestehend aus Indometacin, IBMX und Insulin, auf die kleinzelligen Bronchialkarzinom-Zelllinien OH1, OH3, H69, SW2 und H82 in vitro zu testen. Dabei wurden sowohl die Proliferation und Morphologie der Zellen, die Expression von COX-1 und COX-2 sowie der Einfluss auf erg-Kalium- und Natriumströme untersucht. Die Proliferation aller untersuchten Zelllinien wurde durch das NID signifikant (p < 0,0001) inhibiert. Indometacin und IBMX einzeln betrachtet hatten auf alle Zelllinien einen starken wachstumshemmenden Effekt (p < 0,001). Insulin hatte auf drei Zelllinien keinen und auf zwei Zelllinien (SW2 und H82) einen proliferationsfördernden Effekt. COX-1 konnte in den untersuchten Zelllinien SW2 und H82 nicht nachgewiesen werden, COX-2 dagegen wurde von beiden Zelllinien exprimiert, so dass ein möglicher Wirkort, über den NID seine antiproliferative Funktion ausübt, nachgewiesen werden konnte. Ferner war nach NID-Behandlung die Stromdichte des für die Regulation der Tumorproliferation wichtigen erg-K+-Kanals signifikant erniedrigt. Zwar ließen sich elektronenmikroskopisch keine morphologischen Hinweise für eine neuronale Differenzierung nach Behandlung mit NID finden, jedoch war über der Zellmembran die Natriumstromdichte signifikant erhöht und es konnten zusätzlich repetitive Aktionspotentiale bei SW2-Zellen abgeleitet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals, dass das Wachstum von kleinzelligen Bronchialkarzinomzellen durch Behandlung mit Indometacin und IBMX in vitro deutlich inhibiert wird und dass dabei gleichsam vermehrt neuronale Eigenschaften in den kleinzelligen Bronchialkarzinomzellen induziert werden. Somit stellt die Kombinationsbehandlung mit Indometacin und IBMX möglicherweise einen vielversprechenden neuen Therapieansatz dar.