Der Einfluss einer Nematodeninfektion auf die Immunantwort der Maus (Mus musculus; Linnaeus, 1758) gegen pathogene Protozoen während Koinfektionen und Vakzinierungen

Abstract

Über ein drittel der Weltbevölkerung ist mit Helminthen infiziert, davon sind ca. 1,5 Milliarden von einer Infektion mit pathogenen Nematoden betroffen. Wurminfektionen führen häufig zu einer Modulation oder sogar Suppression des Immunsystems. Dieses kann die erfolgreiche Immunantwort des Wirtes gegenüber einer gleich¬zeitigen Infektion mit anderen Parasiten (Koinfektion) oder die Effizienz einer Vakzine beeinträchtigen. Die Folgen und Mechanismen einer solchen Modulation oder Suppression des Immun¬systems sind vielfältig, von der infizierenden Helminthen-Spezies abhängig und noch nicht vollständig verstanden. Die Auswirkungen einer vorliegenden Wurminfektion auf die Immunantwort des Wirtes gegen einen intrazellulären Parasiten sind von besonderem Interesse, da die erfolgreiche Abwehr von Würmern und pathogenen Protozoen sehr unterschiedliche und z. T. sogar gegensätzliche Anforderungen an das Immunsystem stellt. Während Wurminfektionen in der Regel durch eine Th2-Immunantwort bekämpft werden, ist für die Kontrolle von intrazellulären Parasiten die Ausbildung einer Th1-Immunantwort zentral. Auch viele Vakzinierungen basieren zudem auf der Etablierung einer parasitenspezifischen Th1-Immunantwort. Da Th1- und Th2-Immunantworten antagonistisch zueinander wirken können, wurde in dieser Arbeit die Auswirkung einer Nematodeninfektion auf das Immunsystem von Mäusen während Koinfektionen und Vakzinierungen untersucht. Für die Studie von Koinfektionen wurden zwei verschiedene Mausmodelle etabliert: Die Koinfektion von Mäusen mit Strongyloides ratti und Leishmania major sowie die Koinfektion mit S. ratti und Plasmodium yoelii. Die humanpathogenen Spezies der hier verwendeten Parasiten haben überlappende Verbreitungsgebiete in den Tropen und Subtropen, so dass Koinfektionen häufig auftreten können. Die S. ratti-Infektion der Maus ist ein Modell für die humane Infektion mit einem intestinalen Nematoden. Die Infektion von Mäusen mit L. major wird als experimentelles Modell für die humane Leishmaniose verwendet und die Infektion von Mäusen mit P. yoelli wird als ein Modell für die humane Malaria genutzt. Die Koinfektionsstudien zeigten, dass eine vorliegende Infektion mit S. ratti keinen Einfluss auf die erfolgreiche Bekämpfung der Protozoen-Infektionen hatte. Obwohl sich die antagonistischen Immunantworten in koinfizierten Mäuse beeinflussten, konnten die Mäuse eine ausreichend starke Immunantwort zur Kontrolle beider Parasiten generieren. Um den Einfluss von Wurminfektionen auf die Effizienz von Vakzinierungen zu untersuchen, wurden Mäuse entweder mit S. ratti oder mit Litomosoides sigmodontis infiziert. Während S. ratti als Modell für eine patente aber transiente Infektion diente, die von der Maus innerhalb von 3-4 Wochen erfolgreich bekämpft wird, war die Infektion mit L. sigmodontis ein Modell für die humane Filariose und damit für eine langlebige, fast chronische Wurminfektion. Als Modell für eine Vakzine wurde die experimentelle Immunisierung von Mäusen gegen das Circumsporozoiten-Protein (CSP) von Plasmodium berghei Sporozoiten, einem Erreger der Maus-Malaria, verwendet. Außerdem standen zwei verschiedene Vakzinierungsprotokolle zur Verfügung. Die einmalige Immunisierung mit einer rekombinanten Adenylatcyclase (ACT-CSP) sowie eine erweiterte, heterologe prime/boost-Immunisierung. Während die S. ratti-Infektion keinen Einfluss auf die Immunisierung mit ACT-CSP hatte, reduzierte eine vorliegende L. sigmodontis-Infektion die Induktion CSP-spezifischer CD8+ T-Zellen signifikant und führte zu einem verminderten Schutz der Mäuse gegenüber einer nachfolgenden P. berghei-Infektion. Im Gegensatz dazu beeinträchtigte die Infektion mit L. sigmodontis die Effizienz der erweiterten und effektiveren prime/boost-Immunisierung nicht. Zusammenfassend lassen sich aus den Befunden dieser Arbeit folgende Schlüsse ziehen: Während die artifizielle Manipulation von Th1- und Th2- Immunantworten z. B. in zytokindefizienten Mäusen dramatische Folgen für die Parasitenabwehr hat, kann die „natürliche“ Modulation durch Koinfektionen kompensiert werden. Diese Befunde unterstreichen die Fähigkeit des Immunsystems zur gleichen Zeit grundlegend unter¬schiedliche und effiziente Immunantworten auszubilden. Ferner wird deutlich, dass der Einfluss von chronischen und transienten Helmintheninfektionen unterschiedlich stark sein kann. Außerdem zeigt sich, dass gute Adjuvantien und Impfprotokolle auch bei einer vorliegenden Helminthen-Infektion effizient wirken können. Weitere Ergebnisse aus Human- und Tier-Studien werden benötigt, um eine optimale medizinische Versorgung von Menschen zu gewährleisten, die in den Endemiegebieten von parasitären Helminthen leben.