Die zytotoxische Aktivität humaner NK-Zellen als Funktion des KIR-Genotyps, HLA-Klasse-I-Polymorphismus’ und regulatorischer NK-Zellen

Abstract

Natürliche Killer (NK)-Zellen sind zytotoxische Zellen des angeborenen Immunsystems, die eine essentielle Rolle bei der Beseitigung infizierter und entarteter Zellen spielen. Die Aktivität der NK-Zellen wird durch ein dynamisches Gleichgewicht von Signalen einer Vielzahl aktivierender und inhibitorischer Rezeptoren kontrolliert, die spezifisch für körpereigene Moleküle sind. Viele inhibitorische Rezeptoren erkennen Moleküle des hochpolymorphen HLA (humanes Leukozytenantigen)-Klasse-I-Komplexes, die auf allen kernhaltigen Körperzellen exprimiert werden, in infizierten oder entarteten Zellen jedoch herabreguliert oder verändert sind. Die Wechselwirkung mit diesen Molekülen verleiht heranreifenden NK-Zellen in einem Prozess der als „Lizenzierung“ bezeichnet wird nicht nur die Toleranz gegenüber gesunden Körperzellen sondern auch ihre gene-relle funktionale Kompetenz. Die Zusammensetzung und Stärke der integrierten Signale bestimmen dabei die Größe des entwickelten zytotoxischen Potentials. Eine entschei-dende Rolle spielen in diesem Prozess die Wechselwirkung von Rezeptoren aus der Familie der Killerzell-Immunglobulinähnlichen Rezeptoren (KIR) mit ihren HLA-C1, -C2 und Bw4-Liganden. Die 14 aktivierenden und inhibitorischen KIRs werden in Haplo-typmustern (A und B1-10) vererbt, die nach der Zahl der codierten aktivierenden KIRs unterschieden werden. Auch bei der hämatopoetischen Stammzelltransplantation von Leukämiepatienten spielen NK-Zellen durch die Beseitigung von Leukämiezellen eine wichtige Rolle (Graft-versus-Leukaemia, GvL). Eine Reihe klinischer Studien deuten darauf hin, dass der KIR-Genotyp mit der Effektivität der GvL-Reaktion korreliert. Ihre Ergebnisse waren jedoch bedingt durch unterschiedliche Transplantationsprotokolle vielfach widersprüchlich. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein standardisierter Versuchsaufbau entwickelt, mit dem es möglich war, in vitro den Einfluss von KIR-Genotyp und HLA-Klasse-I-Hintergrund auf das zytotoxische Potential von NK-Zellen gesunder Spender zu unter-suchen. Dadurch konnte gezeigt werden, dass das zwischen den Individuen stark vari-ierende zytotoxische Potential von NK-Zellen entscheidend durch die Kombination von KIR-Genotyp und HLA-Klasse-I-Hintergrund verursacht wird. Der in klinischen Studien beobachtete KIR-Genotyp-Effekt konnte insofern bestätigt werden, als dass bei HLA-identischen Spendern mit homozygotem HLA-C1-Liganden das größte zytotoxische Potential mit dem KIR-Genotyp AA assoziiert war. Die Beobachtung einer vollständigen Überlagerung des KIR-Effekts bei HLA-Differenz der Spender führte zu der These, dass die Affinität der KIR-HLA-Bindung abhängig ist von der allelischen Varianz der HLA-Klasse-I-Moleküle - eine Variable, die bisher im NK-Zell-Lizenzierungsprozess keine Beachtung gefunden hat. Eine trotz KIR- und HLA-Identität beobachtete Varianz der individuellen zytotoxischen NK-Zellaktivität konnte weder durch die differentielle Ex-pression regulatorischer Rezeptoren erklärt werden noch durch den Aktivierungsstatus der NK-Zellen, führte aber zu der Entdeckung einer bisher nicht bekannten NK-Zell-Subpopulation, die einen negativ-regulatorischen Effekt auf die zytotoxische Aktivität zu haben scheint.