AT2-Agonismus bei Nierenerkrankungen

Abstract

Versuche in AT2-Knockoutmäusen haben gezeigt, dass AT2-Rezeptor-Defizienz Nierenschäden, Fibrose und Inflammation nach renaler Ablation aggraviert und zu erhöhter Mortalität führt. Das impliziert, beweist jedoch noch nicht, dass AT2-Rezeptor-Stimulation antiinflammatorisch, antifibrotisch und somit nephroprotektiv ist. Da Angiotensin II sowohl an den AT2- als auch an den AT1-Rezeptor bindet, ist es für Stimulationsversuche des AT2-Rezeptors nicht geeignet. Mit einer Bindungskonstanten Ki von 0,4 nM für den AT2-Rezeptor und einer Ki von mehr als 10 µM für den AT1-Rezeptor ist Compound 21 (C21) der erste nicht-peptiderge, hoch-selektive AT2-Agonist. Stimulationsversuche mit Compound 21 haben bereits gezeigt, dass die selektive Stimulation des AT2-Rezeptors sowohl neuro- als auch kardioprotektiv ist. Eine nephroprotektive Wirkung von Compound 21 im Modell der unilateralen Ureterobstruktion (UUO) konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht abschließend belegt werden. Der AT1-Antagonist Losartan und der humane Renin-Inhibitor Aliskiren dienten als Positivkontrollen.