Dopaminergic Augmentation of Human Fear Extinction

Abstract

Angsterkrankungen haben die höchste Prävalenz unter den psychischen Erkrankungen in den USA und Westeuropa (Alonso et al. 2004, Kessler et al. 2005). Ein großes Problem in der Behandlung ergibt sich aus den hohen Rückfallraten, das heisst, aus wiederkehrenden Angstsymptomen, die eine Psycho- oder Pharmakotherapie überdauern. Die klassische Furchtkonditionierung gilt als Modell der Entstehung von Angsterkrankungen. Hierzu werden Furchtreaktionen durch Paarung eines Stimulus (konditionierter Stimulus, CS) mit einem intrinsisch aversiven Stimulus (unkonditionierter Stimulus, US) hervorgerufen. Die wiederholte Präsentation des CS ohne den US (Extinktion) lässt die Furchtreaktion auf den CS abnehmen und kann als Modell für Lernprozesse in der Psychotherapie von Angsterkrankungen angenommen werden. Konditionierung und Extinktion bilden zwei parallele Gedächtnisse, die mit dem CS verknüpft sind: Eines ruft eine Furchtreaktion hervor (CS-US-Assoziation), das andere signalisiert Sicherheit und inhibiert die Furcht (CS-keinUS-Assoziation). Das Furchtgedächtnis kann das Extinktionsgedächtnis dominieren und „Return of fear“ (Rückfall) auslösen, wenn der extinguierte CS ausserhalb des Extinktionskontexts (des Therapiekontexts) dargeboten wird. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde speziell die Phase nach dem Extinktionslernen, in der das Erlernte in ein stabiles Gedächtnis konsolidiert wird, untersucht, um so neue Ansätze für eine Verstärkung von Extinktionsgedächtnissen zu finden. Hierzu wurde insbesondere der Einfluss verstärkter dopaminerger Transmission betrachtet. Return of fear wurde während darauf folgender Wiederdarbietung des CS anhand subjektiver Furchtbewertungen, psychophysiologischer (Hautleitfähigkeitsantwort, SCR) und bildgebender (funktionelle Magnetresonanztomographie des Gehirns, fMRT) Indizes gemessen. Die Verabreichung der endogenen Vorstufe von Dopamin, L-DOPA (INN:levodopa), direkt nach dem Extinktionslernen reduzierte neurale Maße des Return of fear (Furcht-Wiederabruf-assoziierte Aktivierung des posterioren Hippocampus, des dorsomedialen präfrontalen Kortex und der Amygdala), verstärkte die Aktivität von Hirnregionen, die mit Furchthemmung in Zusammenhang stehen (anteriorer Hippocampus, ventromedialer präfrontaler Kortex), und verringerte in einer der Studien auch den subjektiv und psychophysiologisch gemessenen Return of fear. Zusammenfassend geben diese Ergebnisse einen ersten Hinweis, dass dopaminerge Neurotransmission Sicherheitsgedächtnisse verstärken und die Wiederkehr von Furcht verringern kann. Diese Ergebnisse können möglicherweise die Entwicklungen neuer Strategien der pharmakologischen Unterstützung der Psychotherapie von Angsterkrankungen anstoßen.

Anxiety disorders have the highest prevalence of mental disorders in the USA and Western Europe (Alonso et al. 2004, Kessler et al. 2005). Relapse after therapy occurs mostly through persistent fear memories that outlast psycho- or pharmacotherapeutical treatment. In the laboratory, fear responses are acquired through presentation of a fear conditioned stimulus (CS) that is paired with an aversive stimulus (US). In analogy to exposure based psychotherapy, these fear responses are diminished using repeated exposure to the CS in the absence of the US. Extinction does not erase the conditioned fear memory (CS-UCS association) but generates a competing extinction memory (CS-noUCS association) that inhibits the fear memory. However, a dominance of fear over extinction memory retrieval and, thus, return of fear (relapse) is mainly observed if the extinguished CS is encountered outside of the extinction (therapy) context. In an effort to find new ways to strengthen the extinction memory, this doctoral thesis focused on the phase after extinction learning, when the labile extinction memory is consolidated. In this phase, the influence of enhanced dopaminergic transmission was investigated. Return of fear at a later CS presentation was assessed using subjective fear and distress ratings, psychophysiological (skin conductance response (SCR)) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) measurements. The administration of the dopamine prodrug L-DOPA (INN: levodopa) directly after extinction learning reduced neural measures of return of fear (fear memory recall- related activation in the posterior hippocampus, the dorsomedial prefrontal cortex and the amygdala), enhanced activity in brain regions that have been implicated in fear inhibition (anterior hippocampus, ventromedial prefrontal cortex) and, in one of these studies, attenuated subjectively and psychophysiologically measured return of fear. Together, these results provide evidence that dopaminergic neurotransmission can strengthen extinction memories and prevent the return of fear. These results encourage further studies investigating a possible pharmacological augmentation of psychotherapy of anxiety.