HYDE : Konsistente Bewertung von Protein-Ligand-Komplexen auf der Basis von Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie ; von der Theorie zur Anwendung

Abstract

Die Abschätzung der freien Bindungsenthalpie zwischen Biomolekülen ist ein Schlüsselproblem im computergestützten rationalen Wirkstoffentwurf. Die Suche nach neuen Leitstrukturen, in der mehrere hunderttausend Moleküle in einem virtuellen Screening getestet werden, erfordert dazu eine schnelle und zuverlässige Berechnung der Bindungsstärke der Moleküle zu einem Zielprotein. In dieser Dissertation wird die Weiterentwicklung von HYDE, einer Bewertungsfunktion zur Abschätzung der Bindungsenergie von Protein-Ligand-Komplexen, vorgestellt. Die Bewertung eines Protein-Ligand-Komplexes in HYDE basiert auf einer konsistenten Beschreibung der Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie. Die Terme der HYDE-Funktion wurden von einem innovativen Konzept abgeleitet, das die intermolekularen Wechselwirkungen von Molekülen in wässriger Lösung als auch mit den Wassermolekülen selbst theoretisch beschreibt. Dadurch ist es möglich sowohl die energetisch günstigen Beiträge durch Wasserstoffbrücken-Interaktionen und den hydrophoben Effekt als auch destabilisierende Beiträge, die durch die Desolvatisierung von polaren Atomen entstehen, in der Abschätzung der Bindungsenergie eines Protein-Ligand-Komplexes zu berücksichtigen. Gerade diese ungünstigen Beiträge zur Bindungsenergie sind wichtig, um aktive von inaktiven Molekülen in der Leitstruktur-Suche zu unterscheiden. Im Gegensatz zu vielen anderen Bewertungsfunktionen wurde HYDE nicht anhand von Protein-Ligand-Komplexen und experimentell bestimmten Bindungsaffinitäten kalibriert. Stattdessen wurden gemessene Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP) von kleinen Molekülen zur Parametrisierung verwendet, wodurch eine konsistente Quantifizierung der ungünstigen polaren Dehydratationsenergie ermöglicht wurde. Im Rahmen dieser Dissertation wurden verschiedene Aspekte der HYDE-Bewertungsfunktion überarbeitet, wie die Berechnung der Oberfläche, die zur Abschätzung der Dehydratationsenergie benötigt wird, die Modellierung der polaren Dehydratation als auch des Wasserstoffbrücken-Terms sowie die Bewertung von Metallionen. Weiterhin wurde das logP-Modell überarbeitet und die HYDE-Funktion neu parametrisiert. Die HYDE-Funktion wurde zudem in ein Optimierungsverfahren eingebettet, um eine genauere Abschätzung der Bindungsenergie eines Protein-Ligand-Komplexes zu ermöglichen. In einer intensiven Validierungsstudie zeigt die überarbeitete HYDE-Bewertungsfunktion verbesserte Ergebnisse und ist dadurch vergleichbar mit den bereits gut etablierten Protein-Ligand-Bewertungsfunktionen.

The estimation of free binding energy of biomolecules is a key problem in computer-aided rational drug design. The search for new lead compounds, where several hundred thousand compounds are tested in a virtual screening, requires a fast and reliable calculation of the binding affinity of a compound to a protein target. In this thesis the further development of HYDE, which is a scoring function to estimate the binding energy of protein-ligand complex, is presented. The assessment of a protein-ligand complex in HYDE is based on a consistent description of HYdrogen bond and DEhydration energies. The terms of the HYDE function were derived from an innovative concept, which theoretically describes the intermolecular interactions of molecules in aqueous solution as well as interactions of the molecules with water itself. This allows the consideration of energetically favorable contributions of hydrogen bond interactions and the hydrophobic effect as well as the destabilizing contributions arising from the desolvation of polar atoms with regard to the estimation of the binding energy of protein-ligand complexes. These unfavorable contributions are especially important in the discrimination of active and inactive molecules in a virtual screening. In contrast to many other scoring functions, HYDE is not calibrated on protein-ligand complexes and experimental binding affinities. Instead, it is parameterized using octanol/water partition coefficients (logP) of small molecules which enables a consistent quantification of unfavorable polar desolvation. Within the scope of this thesis several aspects of the HYDE scoring function were revised, such as the surface calculation which is required for the estimation of dehydration energies. Furthermore, the modeling of the polar dehydration as well as the hydrogen bond terms were changed and the scoring of metal ions was integrated. The logP model was revised as well and HYDE was re-calibrated. In addition, HYDE is integrated into an optimization procedure to allow a more accurate estimation of the binding energy of a protein-ligand complex. The good results of the revised HYDE scoring function in large-scale validation studies show the improvements and that HYDE is comparable to well established protein-ligand scoring functions in the field.