Untersuchung der Rolle von Activin betaA und Follistatin bei autoimmunen Lebererkrankungen

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von Activin und Follistatin bei Patienten mit PSC und AIH untersucht. Es konnte nachgewiesen werden, dass Activin in Abhängigkeit der Fibrose der Leber bei PSC und AIH erhöht sind. Dies könnte Activin als Marker zur Einschätzung des Fortschreitens einer Lebererkrankung qualifizieren. Es zeigte sich eine deutlicher Erhöhung des Activin-Serumspiegel vor allem in der Frühphase der Fibrose bei Patienten mit PSC und Hepatitis C im Vergleich mit gesunden Probanden. Die Expression von Activin wurde histologisch in Lebern von PSC Patienten nachgewiesen. Follistatin- Serumspiegel zeigte keine Veränderung in Abhängigkeit der Fibrose, sie waren jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden ebenfalls erhöht nachweisbar. Zudem wurden die Serumspiegel von Activin und Follistatin in Abhängigkeit der Entzündungsaktivität bei Patienten mit einer aktiven AIH untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit aktiver AIH Activin und Follistatin gegenüber gesunden Probanden erhöht war. War die Erkrankung in Remission, zeigten sich für keine erhöhten Activin-Serumspiegel. Für Follistatin konnte nachgewiesen werden, dass es sowohl in Remission als auch im akuten Schub einer AIH im Serum erhöht nachweisbar war. Desweiteren wurden TGF-beta1 Gesamtspiegel im Serum untersucht. Es zeigte sich keine Abhängigkeit der Serumspiegel vom Fibrosegrad. Gesamt TGF-beta1-Serumspiegel waren im akuten Schub der AIH gegenüber gesunden Probanden erhöht. Zur genaueren Untersuchung der Rolle von Activin in der Leber und in der Regulierung des Immunsystems wurden Vektoren zur Generierung transgener Mäuse geklont. Es wurden Konstrukte aufgereinigt und vorbereitet, die eine hepatozytenspezifische Expression von Activin beziehungsweise Follistatin in Hepatozyten ermöglichen. Diese Konstrukte wurden in Zellkultur überprüft und es konnte Ihre Funktionalität bis auf mRNA Ebene nachgewiesen werden. Mit Hilfe dieser Konstrukte kann die Rolle von Activin in der Leberfibrose und –entzündung in vivo untersucht werden. Ein zweites Konstrukt, welches die Expression von Activin und Follistatin unter einem T-Zell Promotor steuert, kann Aufschluss über die Rolle von Activin in der Regulierung des Immunsystems geben.

We studied the role of activin and follistatin in patinets with PSC and AIH. This study demostrated a higher level of Activin and follistatn correlatiing with the fibrosis score in patients with AIH and PSC. Especially in early fibrosis there was a rise in activin serum levels, which could make this cytokine a potential candidate for predicting fibrosis. Furthermore there was a general rise in activin in histologic liverbiopsies not limited to inflamed areas. It could be shown that activin and follistatin rises in an acute inflammatory outbreak of aih and psc, compared to the disease in remission. For total TGF-beta1 there was no difference shown. For further studies there were constructs for generating transgenic mice generated, promoting activin under an albumine promotor and a T-Cell promotor.