CHD1 is a 5q21 Tumor Suppressor required for ERG-Rearrangment in Prostate Cancer

Abstract

Deletions involving the chromosomal band 5q21 are among the most frequent alterations in prostate cancer. Using single-nucleotide polymorphism (SNP) arrays, we mapped a 1.3 megabase minimally deleted region including only the repulsive guidance molecule B (RGMB) and chromodomain helicase DNA-binding protein 1 (CHD1) genes. Functional analyses showed that CHD1 is an essential tumor suppressor. FISH analysis of 2,093 prostate cancers revealed a strong association between CHD1 deletion, prostate-specific antigen (PSA) biochemical failure (P ¼ 0.0038), and absence of ERG fusion (P < 0.0001). We found that inactivation of CHD1 in vitro prevents formation of ERG rearrangements due to impairment of androgen receptor (AR)-dependent transcription, a prerequisite for ERG translocation. CHD1 is required for efficient recruitment of AR to responsive promoters and regulates expression of known AR-responsive tumor suppressor genes, including NKX3-1, FOXO1, and PPARg. Our study establishes CHD1 as the 5q21 tumor suppressor gene in prostate cancer and shows a key role of this chromatin remodeling factor in prostatecancer biology.

Deletionen im chromosomalen Bereich 5q21 gehören zu den häufigsten genetischen Veränderungen im Prostatakarzinom. Wir konnten dort eine 1.3 Megabasen umfassende Region identifizieren, die das Gen für den Tumorsupressor CHD1 enthält. Die erfolgreiche FISH-Analyse von 2.093 Prostatakarzinomen zeigte eine starke Assoziation zwischen CHD1 Deletionen und schlechter Prognose für den Patienten (p=0.0038) sowie Abwesenheit der ERG-Fusion (p<0.0001). Es zeigte sich weiter, dass die Inaktivierung von CHD1 in vitro durch Beeinträchtigung der AR-abhängigen Transkription eine ERGTranslokation verhindert. Unsere Studie identifiziert CHD1 als wichtigen Tumorsuppressor im Bereich 5q21 und weist ihm eine Schlüsselrolle beim Chromatinremodelling zu.