Rolle der WNK Kinasen bei der Regulation des Elektrolyttransportes im distalen Nephron der BKβ1-Knock-out-Maus

Abstract

Im distalen Nephron der Niere sollen die WNK Kinasen eine unabhängige Steuerung der Kaliumresorption von der Natriumresorption ermöglichen. Der WNK-Pathway sorgt dafür, dass nach Aldosteronfreisetzung bei Hypovolemie bzw. Hyperkaliämie eine WNK-vermittelte selektive Aktivierung der Natriumtransporter NCC bzw. ENaC erfolgt und damit ein Shift zwischen der elektroneutralen Natriumresorption im distalen Tubulus und der elektrogenen Natriumresorption im Sammelrohr ermöglicht wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die differentielle Genexpression im distalen Nephron der Niere in zwei Mausmodellen, Wildtyp und BKβ1-Knock-out, untersucht. Die BKβ1-Knockout-Tiere weisen durch den Verlust der BKβ1-Untereinheit einen chronisch erhöhten Plasmaaldosteronwert mit Hypertonie und Hypokaliämie auf. Mit Hilfe der Real-time PCR wurde die mRNA-Expression der Ionentransporter NKCC2, NCC, ENaC und ROMK sowie der regulierenden Proteine KS-WNK1, L-WNK1, WNK4, SGK1, CHIF und GRP58 im Kortex der Niere quantifiziert. Dabei ergab die Analyse keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der untersuchten Gene zwischen den Tiergruppen. Mit einer veränderten Kaliumdiät (0,05% bzw. 5,0% Kalium) wurde ein möglicher Einfluss auf den WNK-Pathway auf dem Niveau der mRNA-Expression untersucht. Bei den Wildtyp-Mäusen wurde nach kaliumarmer Diät eine Tendenz der mRNA-Expressionsabnahme von WNK4, SGK1 und KS-WNK1 sowie ENaC und ROMK beobachtet. Nach kaliumreicher Diät zeigten die Wildtyp-Tiere keine Änderung der mRNA-Expression. Bei den BKβ1-Knockout-Mäusen wurde durch die kaliumarme Diät eine signifikante Verschiebung des mRNA-Verhältnisses KS-WNK1/L-WNK1 zu Gunsten der L-WNK1 mRNA und eine tendenzielle (nicht signifikante) Verschiebung des mRNA Verhältnisses NCC/ENaC zu Gunsten von NCC mRNA nachgewiesen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der WNK-Pathway bei hypokaliämischen Tieren unter kaliumarmer Diät auf dem Niveau der mRNA-Expression in die Regulierung des Elektrolythaushaltes eingreift. Mit dem sich hier andeutenden Shift der elektrogenen über ENaC zur elektroneutralen über NCC Natriumaufnahme würde die Kaliumsekretion über den ROMK-Kanal reduziert werden, so dass die BKβ1-Knock-out-Tiere einen weiteren Kaliumverlust bei bereits bestehender Hypokaliämie vermeiden könnten.