Molekulargenetische und molekularzytogenetische Analysen bei Patienten mit Gehirnfehlbildungen : Sequenzanalyse des JAKMIP1-Gens und Bruchpunktkartierung bei drei Patienten mit Chromosomentranslokationen

Abstract

Die neuronalen Migrationsstörungen bilden eine heterogene Gruppe von kortikalen Fehlbildungen, die klinisch durch Intelligenzminderung und Epilepsie charakterisiert sind und durch unterschiedliche Störungen der neuronalen Migrationsphasen während der Kortikogenese entstehen. Eine Vielzahl von migrationsassoziierten Genen ist bekannt, jedoch lassen sich nicht alle Fälle und die Vielfalt der Migrationsstörungen auf Mutationen in diesen Genen zurückführen. Im Zuge dieser Doktorarbeit wurde eine Mutationsanalyse des funktionellen Kandidatengens JAKMIP1 durchgeführt. Für das von JAKMIP1 kodierte Protein Marlin-1 konnte eine Assoziation mit dem Mikrotubuliapparat, dem eine bedeutende Rolle bei der Migration zugeschrieben wird, gezeigt werden sowie eine Expression in bestimmten Arealen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie dem Kleinhirn. Durch Herunterregulierung der Expression von Jakmip1 in Mäuseembryonen wurde festgestellt, dass die Neuronen in ihrer Wanderungsbewegung während der Kortikogenese gestört sind. Durch DNA-Sequenzanalyse des JAKMIP1-Gens konnten in einer Kohorte von 75 Patienten mit verschiedenen Gehirnfehlbildungen, u. a. das Kleinhirn betreffend, acht Sequenzvarianten aufgedeckt werden, die aber mit großer Wahrscheinlichkeit nicht pathogen sind. Der zweite Teil dieser Doktorarbeit beschäftigte sich mit der Identifizierung neuer positioneller Kandidatengene für Gehirnfehlbildungen. Es wurden drei Patienten mit jeweils einer balancierten Chromosomentranslokation und verschiedenen Gehirnfehlbildungen untersucht. Durch serielle Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungen (FISH) wurden die Bruchpunkte der Chromosomenaberrationen eingegrenzt, um Kandidatengene in den feinkartierten Regionen für den jeweiligen Krankheitsphänotyp aufzufinden.