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dc.contributor.advisorEhmke, Heimo (Prof. Dr.)
dc.contributor.authorMüller, Jana Christina
dc.date.accessioned2020-10-19T12:57:24Z-
dc.date.available2020-10-19T12:57:24Z-
dc.date.issued2014
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5641-
dc.description.abstractDie Automatie des Sinusknotens ist ein hochkomplexes Phänomen, das durch verschiedene Mechanismen auf zellulärer und zellübergreifender Ebene ermöglicht wird (Mangoni & Nargeot, 2008). Die genaue Aufklärung der beteiligten Strukturen ist ein Schlüsselelement in der Grundlagenforschung. Gleichzeitig ist es von hoher klinischer Relevanz, u.a. für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Baruscotti et al., 2010; Park & Fishman, 2011). In der vorliegenden Arbeit wurde von einem integrativen Zusammenspiel der Ionenkanäle der Plasmamembran mit den intrazellulären Ca2+-Signalen ausgegangen, das sich auf zwei kontrovers diskutierte Schrittmachermodelle stützte (Lakatta & DiFrancesco, 2009). Hierfür wurde das Membran-Uhr gestützte Modell durch zwei unterschiedliche Mutationen im hHCN4-Ionenkanal-Gen gezielt beeinträchtigt und die Auswirkungen der jeweiligen Beeinträchtigung auf das Ca2+-Uhr-Modell beobachtet. Während die Mutation hHCN4-CNBD die cAMP-Sensibilität des Kanals ausschaltet und er dadurch erst bei negativeren Membranpotentialen aktiviert wird, wirkt sich die Mutation hHCN4-AYA auf die Porenregion des Kanals aus und führt zu einer generell herabgesetzten Leitfähigkeit (Alig et al., 2009; Er et al., 2003). Methodische Anwendung fand hierbei die konfokale Mikroskopie zur Visualisierung von Ca2+-Signalveränderungen unterhalb der Zellmembran. Anhand unterschiedlicher Parameter wurden die Auswirkungen der Mutationen auf die Ca2+-Signale verglichen. Hierzu wurden die beiden Mutationen einander und jeweils dem Wildtyp gegenüber gestellt. Dabei wurden die Zellen im ersten Schritt submaximaler ß-adrenerger Stimulation ausgesetzt. Im zweiten Schritt wurde dann das Alkaloid Ryanodin appliziert, das die Ca2+-Uhr aus dem Gleichgewicht bringen und damit auch den zweiten Schrittmachermechanismus beeinträchtigen sollte (Zucchi & Ronca-Testoni, 1997). Trotz Ryanodin-Applikation zeigten die mutierten Genotypen keine Abnahme ihrer Ca2+-Transienten-Frequenz. Diese wiesen im Vergleich zum Wildtyp eine kürzere Dauer auf. Beide Befunde deuten auf eine verstärkte Aktivierung des gesamten Ca2+-Zyklus‘ in den mutierten Genotypen hin. Die hHCN4-AYA-Mutation zeichnete sich hierbei durch größere Unterschiede zum Wildtyp als die hHCN4-CNBD-Mutation aus. Auch war in der hHCN4-AYA-Mutation eine Erhöhung von F/F0 als Maß für den maximalen Unterschied in der Ca2+-Signalstärke während eines Transienten zu verzeichnen. Dieses spricht ebenfalls für eine verstärkte Arbeit der im Ca2+-Zyklus eingebundenen Faktoren. Die Unterschiede zwischen den beiden Mutationen lassen sich mit Rückgriff auf die molekularbiologischen und klinischen Auswirkungen erst unzureichend erklären und bedürfen weiterer Erforschung.de
dc.language.isodede
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subjectHCN4en
dc.subjectsinoatrial nodeen
dc.subjectheart automaticityen
dc.subjectcalcium transientsen
dc.subjectCNBDen
dc.subjectAYAen
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleFrequenz und Morphologie der Ca2+-Transienten von Sinusknotenzellen HCN4-defizienter Mäuse und ihre Einbindung in die sinoatriale Automatiede
dc.title.alternativeFrequency and morphology of calcium transients of sinoatrial nodal cells of mice with HCN4-deficiency and their impact on sinoatrial automaticityen
dc.typedoctoralThesis
dcterms.dateAccepted2014-09-02
dc.rights.ccNo license
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.bcl44.37 Physiologie
dc.subject.gndHCN4
dc.subject.gndSinusknoten
dc.subject.gndHerzautomatie
dc.subject.gndCalcium Transienten
dc.subject.gndCNBD
dc.subject.gndAYA
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.thesisdoctoralThesis
tuhh.opus.id7026
tuhh.opus.datecreation2014-11-17
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentMedizin
thesis.grantor.placeHamburg
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburg
dcterms.DCMITypeText-
tuhh.gvk.ppn810593467
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-70264
item.fulltextWith Fulltext-
item.creatorOrcidMüller, Jana Christina-
item.grantfulltextopen-
item.advisorGNDEhmke, Heimo (Prof. Dr.)-
item.languageiso639-1other-
item.creatorGNDMüller, Jana Christina-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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