Untersuchungen zur Bedeutung von ALCAM bei der Metastasierung des Mammakarzinoms

Abstract

Die Zielsetzung dieser Arbeit war es, Brustkrebsmetastasen und zum Teil die korrespondierenden Primärtumore auf ALCAM-Expressionen zu untersuchen. Weiterhin wurde untersucht, ob die Expression von ALCAM die Disseminierung von Tumorzellen ins Knochenmark beeinflusst. Die Absicht war zu evaluieren, ob die ALCAM-Expressionen sich in verschiedenen Metastasenlokalisationen unterscheiden, um so mögliche zugrundeliegende molekulare Mechanismen des Organotropismus von Brustkrebsmetastasen zu ermitteln. Das Untersuchungsgut wurde in drei Gruppen unterteilt. In der Gruppe der Metastasen zeigte sich eine übermäßige Expression in Hautmetastasen, die deutlich höher war als in allen anderen untersuchten Metastasen, welches im Einklang mit vorangegangenen Forschungsergebnissen über das maligne Melanom steht und einen möglichen zugrundeliegenden „homing“-Mechanismus für die Entstehung von Hautmetastasen oder Hautneoplasien anzeigt. Zudem schienen die ALCAM-Anfärbungen der Primärtumore, die den Ursprung für Hautmetastasen darstellen, ebenfalls eine höhere Intensität zu haben als Primärtumore von Metastasen anderer Lokalisationen. Diese Beobachtung könnte andeuten, dass hohe ALCAM-Spiegel im Primärtumor mit einer Metastasierung in die Haut einhergehen. In allen untersuchten Metastasen sahen wir keine signifikante Korrelation der ALCAM-Anfärbung mit dem Grading, den Hormonrezeptoren, dem HER2-neu oder dem Alter der Patientinnen. In den Primärtumoren der Sektionsschnitte zeigten sich in allen Fällen (bis auf einen Fall) ALCAM-positive-Zellen mit einer heterogenen Verteilung der Anfärbung innerhalb des Tumors. In zwei Fällen zeigte sich eine stärkere Anfärbung an der Invasionsfront als im Tumorzentrum. Eine Abhängigkeit der ALCAM-Expression im Primärtumor mit der bevorzugten Metastasenlokalisation konnte in unserer Studie nicht signifikant nachgewiesen werden, welches möglicherweise daran liegt, dass die vorliegende Erkrankung bei einer ubiquitärer Metastasierung bereits weit fortgeschritten ist. Innerhalb der untersuchten Knochenstanzen in den Tissue-Micro-Arrays waren alle Färbeintensitäten von negativ bis stark positiv vertreten. In der statistischen Auswertung zeigten sich hoch signifikant positive Assoziationen mit Östrogen- und Progesteron- Rezeptor-Status und keine signifikanten Assoziationen mit Alter, dem Tumorstadium und dem histologischen Typ. In unserer Kohorte korrelierte die ALCAM-Expression signifikant mit der Lymphknotenbeteiligung und es zeigte sich tendenziell eine höhere Rate an Tumorzellen im Knochenmark an diesen Patienten. Hohe ALCAM-Anfärbungen sind im Allgemeinen mit einer kürzeren allgemeinen Überlebensrate assoziiert worden im Vergleich zu Patienten mit schwach bis moderaten ALCAM-Scores. In der weiteren Stratifizierung gemäß endokriner Therapie oder Chemotherapie konnten keine prognostisch signifikanten Unterschiede in der allgemeinen Überlebensrate sowie der rezidivfreien Überlebensrate in Bezug auf den ALCAM-Spiegel in den entsprechenden Subgruppen festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass über Adhäsionsmoleküle und deren Funktion bezüglich der Entstehung von Brustkrebsmetastasen noch wenig bekannt ist. Dennoch gibt es Hinweise, dass Adhäsionsmoleküle wie ALCAM in diesem Prozess eine wichtige Rolle spielen und einen möglichen Ansatz für Antikörpertherapien in der Behandlung von Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung bieten könnten.