Marklagerveränderungen in der Magnetresonanztomographie und ihre Assoziation mit kognitiven Defiziten bei Multipler Sklerose

Abstract

Hintergrund: Kognitive Defizite bei schubförmig-remittierender Multiple Sklerose (RRMS) haben eine Prävalenz von 40-65% und üben einen starken Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten aus. Daher stellen ein umfassenderes Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen und die Definition von sensitiven Bildgebungsparametern wichtige Forschungsziele dar. Dabei haben Veränderungen in neuronalen Netzwerken aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der interkonnektiven weißen Hirnsubstanz als Pathomechanismus kognitiver Defizite an Bedeutung gewonnen. Die Integrität, Organisation und Mikrostruktur der weißen Hirnsubstanz kann mittels Diffusions-Tensoren-Bildgebung (DTI) non-invasiv gemessen werden. Über eine globale probabilistische Traktographie können spezifische Nervenbahnen rekonstruiert und mithilfe von Diffusionsmesswerten (Fraktionale Anisotropie (FA), Axonale Diffusivität (AD), Mittlere Diffusivität (MD), Radiale Diffusivität (RD)) Veränderungen quantifiziert werden. Diese Studie hat das Ziel über den Vergleich spezifischer Nervenbahnen zwischen RRMS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen Unterschiede in der Struktur und Organisation der weißen Hirnsubstanz aufzudecken und Bildgebungsparameter zu definieren, die besser als bisherige Routineparameter mit den kognitiven Defiziten korrelieren. Methode: In die Studie wurden 30 Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS) und 29 gesunde Kontrollpersonen eingeschlossen. Alle Probanden erhielten eine neuropsychologische Testung und MRT-Bildgebung (inkl. DTI). Aus den MRT-Daten wurden im Rahmen der Nachverarbeitung die Läsions- und Hirnvolumina extrahiert. Mit Hilfe der „Freesurfer“-Software wurden aus den T1-Sequenzen individuelle anatomische Hirnmasken erstellt, über die 86 spezifische Kortexareale bzw. korrespondieren subkortikale Areale definiert wurden. Mit der TRACULA-Software wurden die DTI-Sequenzen dann mittels einer affinen Registrierung zum einen auf die entsprechenden T1-Bilddaten, zum anderen auf anatomische Vorlagen registriert. Im Verlauf erfolgte automatisiert die volumetrische Rekonstruktion von 18 großen neuronalen Bahnsystemen mit Hilfe von voxelweise berechneten Tensoren. Nach Rekonstruktion der neuronalen Bahnsysteme der einzelnen Versuchspersonen wurden die Diffusionsmesswerte entlang des jeweiligen Bahnsystems als Gesamttensoren berechnet. In der anschließenden statistischen Auswertung erfolgte eine Selektion der signifikant (p<0,05) zwischen beiden Untersuchungskohorten differierenden DTI-Parameter in den rekonstruierten Bahnsystemen und der signifikanten Unterschiede im neuropsychologischen Testabschneiden. Abschließend erfolgte eine Korrelationsanalyse der selektierten Datenmenge, um Korrelationen zwischen den DTI-Parametern und dem Abschneiden in der neuropsychologischen Testung zu detektieren. Ergebnisse: Im Kohortenvergleich der DTI-Parameter in den rekonstruierten Nervenbahnen konnte ein signifikanter, quantitativer Unterschied der DTI-Parameter in der RRMS-Kohorte gemessen und somit eine Veränderung der Integrität der weißen Hirnsubstanz nachgewiesen werden. Die RRMS-Kohorte hatte in 50% der rekonstruierten Nervenbahnen signifikant niedrigere FA-Werte, in 66,7% bzw. 83,3% signifikant höhere MD- bzw. RD-Werte. Im Kohortenvergleich der neuropsychologischen Testung waren statistisch nur geringfügige Unterschiede in der kognitiven Leistungsfähigkeit nachzuweisen, sodass in lediglich drei Subtestmodalitäten ein signifikanter Unterschied bestand. In der Regressionsanalyse konnten keine signifikanten Korrelationen nachgewiesen werden. Ein Nachweis einer Korrelation zwischen quantitativen Veränderungen der DTI-Parameter in spezifischen Nervenbahnen und der Schwere der kognitiven Defizite bei RRMS konnte nicht erbracht werden. Schlussfolgerung: Die Studie belegt übereinstimmend mit den Ergebnissen anderer Publikationen, dass RRMS-Patienten weitreichende Veränderungen in der Integrität ihrer weißen Substanz aufweisen. Diese Veränderungen lassen sich mit DTI sensitiv detektieren. Die Resultate unserer Studie deuten auf eine Beteiligung spezifischer Nervenbahnen in der Entstehung kognitiver Defizite hin, die sich auf Grund fehlender statistischer Signifikanz jedoch nicht belegen lassen. Eine longitudinale Beobachtung der Untersuchungskohorte über einen 2-Jahres-Zeitraum, in der Hoffnung die Dynamik von DTI-Veränderungen und deren Zusammenhänge mit der Entwicklung kognitiver Defizite zu registrieren, wird angestrebt und könnte weitere Aufschlüsse über die Rolle von pathologischen Prozessen der weißen Substanz in der Entstehung kognitiver Defizite liefern.

Background: Cognitive deficits in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) have a prevalence of 40-65% and a strong influence on patients' quality of life. Therefore, a broader understanding of the underlying pathomechanisms and the definition of sensitive imaging parameters constitute important research objectives. Changes in neuronal networks due to immune-mediated damage to the interconnective white matter have gained relevance as a pathomechanism of cognitive deficits. The integrity, organization and microstructure of the white matter can be measured non-invasively by diffusion tensor imaging (DTI). By using a global probabilistic tractography specific neuronal pathways can be reconstructed and quantified using diffusion measurements (Fractional Anisotropy (FA), Axial Diffusivity (AD), Mean Diffusivity (MD), Radial Diffusivity (RD). The purpose of this study is the detection of differences in the structure and organization of patient’s white matter by comparing specific nerve tracts between an RRMS cohort and a healthy control group, which allows the definition of imaging parameters that correlate more closely with cognitive deficits than previous routine parameters. Method: This study included 30 patients with relapsing-remitting MS (RRMS) and 29 healthy controls. All subjects received neuropsychological testing and MRI including DTI. The lesion and brain volumes were extracted from the MRI data during post-processing. With the "Freesurfer" software, individual anatomical brain masks were created from the T1 sequences. These masks were used to define 86 specific cortical areas and corresponding subcortical areas. Using the TRACULA software, the DTI sequences were then registered by affine registration to the corresponding T1 sequences and to anatomical templates. A volumetric reconstruction of 18 large neuronal tracts was performed with the help of voxel-wise calculated tensors. After reconstructing each subject’s tracts, the diffusion measurements along the pathways were calculated as total tensors. In the statistical evaluation, the DTI parameters and neuropsychological test outcomes which differed significantly (p=0.05) between the two cohorts were selected. A correlation analysis of the selected data was performed to detect correlations between DTI parameters and neuropsychological outcomes. Results: In a comparison of the cohort’s DTI parameters, a significant quantitative difference in the RRMS cohort could be measured and a change in the integrity of the white matter be demonstrated. The RRMS cohort showed significantly lower FA values (50%) and significantly higher MD values (66.7%) and RD values (83.3%) in the reconstructed tracts. In a cohort comparison of the neuropsychological outcomes only statistically minor differences in cognitive performance could be demonstrated. Only three subtest modalities showed significant differences between the cohorts. No significant correlations could be detected in the regression analysis. A correlation between quantitative changes in DTI parameters in specific tracts and the severity of cognitive deficits with RRMS could not be demonstrated. Conclusion: This study, in agreement with the results of other publications, demonstrates that RRMS patients show extensive changes in the integrity of their white matter. These changes can be sensitively detected by DTI. The results of our study indicate an involvement of specific neuronal pathways in the development of cognitive deficits, which could not be proven due to lack of statistical significance. A longitudinal observation of the study cohort over a 2-year period is intended in order to register the dynamics of DTI changes and their correlations with the development of cognitive deficits. Such a long-term Study could provide further insights into the role of pathological processes in white matter integrity in the development of cognitive deficits in RRMS.