Structure-based synthesis planning : An integrative approach into an interactive, user-focused design cycle

Abstract

In computer-aided drug design (CADD) computational programs have been used to assist researchers in finding novel drug candidates for decades. The ongoing gain in computational performance allows the development of new approaches with which the user can interact in semi-automated workflows. The design of easy to use graphical user interfaces (GUIs) combined with efficient algorithms is a field not considered thoroughly in CADD. Fully automated approaches, often resulting in so-called black boxes, are normally the first choice and mostly provide sufficient results. The obvious drawback of such methods is the lack to intervene or to support the algorithm with important knowledge to guide the optimization procedure to a desired optimum. In this manuscript, the development of a computational tool called NAOMInext, which could improve the fragment-based drug discovery (FBDD) cycle, is introduced. In a semi-automated workflow NAOMInext facilitates synthetic ac- cessible fragment growing within protein binding sites making use of as much user experience as possible. A novel approach for small molecule design is out- lined which combines an automated optimization algorithm with user defined constraints through assistance of an interactive GUI. First, an algorithm for conformational search of small molecules within a protein binding site is de- scribed which was optimized with respect to speed and performance to facilitate interactive usage and accelerate screening campaigns. Implicit constraints allow the user to focus on crucial design aspects during drug discovery projects. The second part details an algorithm enabling synthetic accessible fragment growing in the context of FBDD. Here, synthetic reaction rules in a machine-readable format are used to conquer the chemical space and provide synthesis routes for each predicted small molecule. The conformational space as well as the chemical space are vast and efficient heuristics are necessary to cope with this issue. The here described algorithms are specifically designed to improve the FBDD cycle, are validated on a large- scale data set, and efficiently combined into NAOMInext. Its applicability is exemplified in different case studies. In addition, NAOMInext offers medicinal chemists easy access to a powerful tool that provides new ideas for readily synthesizable molecules.

Im Computer gestützten Wirkstoffdesign (CADD) werden seit Jahrzehnten Programme eingesetzt, um Wissenschaftler bei der Suche nach neuen Medikamenten zu unterstützen. Die kontinuierliche Steigerung der Rechenleistung ermo ̈glicht die Entwicklung neuer computerbasierter Ansätze um den Benutzer in teilautomatisierten Arbeitsabläufen interaktiv einzubinden. Das Design von einfach zu bedienenden Benutzerschnittstellen in Kombination mit effizienten Algorithmen ist ein Bereich, der im CADD bisher nicht vollständig berücksichtigt wird. Vollautomatisierte Ansätze, oft auch “Black Box” genannt, sind in der Regel die erste Wahl und liefern meist ausreichend gute Ergebnisse. Der offensichtliche Nachteil solcher Methoden ist der Mangel an Intervention oder Unterstützung des Algorithmus mit wichtigem Wissen, um den Optimierungsprozess zu einem gewünschten Optimum zu führen. In dieser Arbeit wird die Entwicklung eines Werkzeugs namens NAOMInext beschrieben. Dieses Werkzeug soll Wissenschaftler bei dem fragmentbasierten Wirkstoffdesign unterstützen. In einem halbautomatisierten Verfahren erle- ichtert NAOMInext die synthetisch zugängliche Fragment-Optimierung innerhalb von Proteinbindetaschen. Dabei wird so viel Benutzererfahrung wie mo ̈glich genutzt. In diesem neuartigen Ansatz für das Design kleiner Moleküle, wird ein automatisierter Optimierungsalgorithmus mit einer Schnittstelle für benutzerdefinierte Interaktionen versehen und in einem interaktiven Programm mit graphischer Benutzerschnittstelle bereitgestellt. Zunächst wird ein Suchalgorithmus für kleine Molekülkonformationen innerhalb einer Proteinbindetasche beschrieben, der in Bezug auf Geschwindigkeit und Leistung optimiert wurde. Dies soll die interaktive Nutzung erleichtern und Screening-Kampagnen beschleunigen. Implizite Randbedingungen ermöglichen es dem Anwender sich beim Wirkstoffdesign auf entscheidende Designaspekte zu konzentrieren. Der zweite Teil beschäftigt sich mit einem Algorithmus der synthetisch zugängliche Fragment-Optimierung ermöglicht. Hierbei werden synthetische Reaktionsregeln in maschinenlesbarer Form verwendet, um den chemischen Raum auf synthetisch zugängliche Moleküle zu Beschränken und Synthesewege für jedes vorhergesagte kleine Molekül bereitzustellen. Sowohl der Konformationsraum als auch der chemische Raum sind riesig und effiziente Heuristiken sind notwendig, um dieses Problem zu bewältigen. Die hier beschriebenen Algorithmen wurden speziell zur Verbesserung des FBDD-Zyklus entwickelt, in einem groß angelegten Datensatz validiert und effizient in NAOMInext kombiniert. Die Anwendbarkeit wird an verschiedenen Beispielen anschaulich belegt. Darüber hinaus bietet NAOMInext Medizinalchemikern einen einfachen Zugang zu einem leistungsstarken Werkzeug, das neue Ideen für einfach zu synthetisierende Moleküle liefert.