Solid state transformations during pharmaceutical processes

Abstract

Most of the new chemical entities that are developed as active pharmaceutical ingredients are only poorly water soluble solid materials. Therefore, administration via the preferred oral route may not be possible because these APIs do not dissolve fast enough in the digestive media. However, dissolution is a prerequisite to allow a sufficient transport from the gastrointestinal tract into the blood stream. Many of these poorly soluble APIs belong to class 2 of the Biopharmaceutics Classification System, which means that their poor solubility represents the rate limiting step upon oral administration. Thus, there is an increasing interest in methods to improve the solubility of these APIs without chemically modifying the structure of the API molecules. One of the most promising approaches to reach this goal is the concept of amorphisation. Upon amorphisation, the crystal lattice of solid APIs is destroyed, i.e. the strength of intermolecular interactions between the molecules is minimized, which facilitates their dissolution in water. Although amorphisation of single APIs can be realized, they usually show only limited physical stability and thus stabilizing agents must be added. One of the most recent concepts involves small molecule compounds instead of polymers as stabilizing agents to form so-called co-amorphous systems. In these systems, at least two small molecule compounds are dissolved in each other, thus being present in the glassy state. For example, co-amorphous naproxen/indomethacin can be kept amorphous for some weeks, while naproxen and indomethacin separately would recrystallize instantly or days after amorphisation, respectively. However, preparation of co-amorphous systems by pharmaceutical processes and the dependence of the resulting physical stability on the applied process conditions has not been investigated so far. Therefore, in the first chapter of this work, co-amorphous naproxen/indomethacin was selected as model system to investigate the manufacturability of such systems by spray-drying. This study revealed that the initial amorphicity of the obtained samples was dependent on the process parameters pump feed rate and inlet temperature, while the best results were obtained at centerpoint conditions. However, spray-drying led to samples that were less stable compared to those that were prepared by melt-quenching. In a second study, it was investigated whether the physical stability of naproxen/indomethacin could be further improved, as recrystallization could only be prevented for about 30 days when prepared by melt-quenching. It was shown that the cooling rate had a significant effect on the resulting physical stability of the system with intermediate cooling leading to the optimal result. Moreover, the dependency of the physical stability on the naproxen/indomethacin ratio was investigated and revealed that the optimal composition was at the eutectic and not at the equimolar ratio. Furthermore, it was shown that naproxen/indomethacin systems at other ratios recrystallized until the eutectic ratio in the residual amorphous material was reached. Although the physical stability of co-amorphous naproxen/indomethacin could be improved based on the second study, recrystallization occurred after 112 days latest. To optimize this stability, a third study was carried out. Here, naproxen was exchanged by its sodium salt to increase the glass transition temperature of the system, while preserving the pharmacological profile. The samples were investigated for about 270 days and recrystallization could be completely prevented for most compositions. Furthermore, the intrinsic dissolution rate could be increased by a factor of 2 and thus an optimization of the physicochemical properties was achieved. In a fourth study, a multivariate quantification model based on a partial least squares regression was established to determine the solid-state composition of co-amorphous naproxen/indomethacin during recrystallization. The study revealed good PLS models for either of the four components: naproxen, γ-indomethacin, α-indomethacin and the co- amorphous phase.

Die meisten der neu entwickelten Arzneistoffe sind nur schlecht wasserlösliche Feststoffe. Durch diese Eigenschaft können diese zum Teil nicht oral verabreicht werden, da sie keine ausreichend hohe Konzentration im Verdauungstrakt erreichen, um aus dem Darmlumen in das Blut zu diffundieren. Viele dieser schlecht löslichen Arzneistoffe gehören zur Klasse 2 des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems, was bedeutet, dass ihre schlechte Wasserlöslichkeit geschwindigkeitslimitierend für ihre orale Bioverfügbarkeit ist. Entsprechend groß ist das Interesse der Forschung an Methoden, um die Löslichkeit dieser Arzneistoffe zu verbessern ohne dabei die chemische Struktur des Zielmoleküls zu verändern. Einer der vielversprechendsten Ansätze, um dieses Ziel zu erreichen, ist das Prinzip der Amorphisierung. Durch Amorphisierung wird das Kristallgitter des festen Arzneistoffs zerstört, was dazu führt, dass die Moleküle in einem ungeordneten Zustand vorliegen, wodurch die Stärke der Interaktion zwischen ihnen vermindert ist und ihr Auflösungsprozess in Wasser vereinfacht wird. Obwohl Arzneistoffe auch einzeln, also ohne Zusatz anderer Stoffe, amorphisiert werden können, zeigen diese in der Regel nur eine begrenzte physikalische Stabilität, weshalb Stabilisatoren zugesetzt werden. Einer der aktuellsten Ansätze ist die Verwendung niedermolekularer anstatt hochmolekularer, polymerer Hilfsstoffe. Systeme, die aus mindestens zwei nebeneinander amorph vorliegenden niedermolekularen Verbindungen bestehen und eine Phase bilden, werden co-amorph genannt. Beispielsweise kann co- amorphes Naproxen/Indomethacin für ca. 30 Tage physikalisch stabilisiert werden, bevor es erste Rekristallisationserscheinungen zeigt. Im Gegensatz dazu würde Naproxen allein sofort nach Amorphisierung rekristallisieren, während dies bei Indomethacin wenige Tage dauert. Die Herstellung co-amorpher Systeme mittels pharmazeutischer Fertigungsprozesse und ihre physikalischen Eigenschaften in Abhängigkeit von den Prozessparametern wurde bisher noch nicht untersucht. Deshalb wurde im ersten Kapitel dieser Arbeit co-amorphes Naproxen/Indomethacin als Modellsystem ausgewählt, um beispielhaft die Herstellbarkeit co- amorpher Systeme mittels Sprühtrocknung zu untersuchen. Die Studie zeigt, dass die initiale Amorphizität der Proben und ihre physikalische Stabilität abhängig waren von den Prozessparametern Sprührate und Inlet-Temperatur, und dass die besten Ergebnisse bei mittleren Centerpoint-Bedingungen erreicht werden konnten. Die durch Sprühtrocknung hergestellten Proben waren jedoch weniger stabil als Proben, die mittels Melt-quenching hergestellt wurden. In der zweiten Studie dieser Arbeit wurde untersucht, ob die physikalische Stabilität des Modellsystems Naproxen/Indomethacin optimierbar ist, da das mittels Melt-quenching hergestellte System bereits nach etwa 30 Tagen zu rekristallisieren begann. Es konnte gezeigt werden, dass die Kühlgeschwindigkeit während des Melt-Quenchings einen erheblichen Einfluss auf die resultierende physikalische Stabilität des Systems hat und dass die mittlere und nicht die maximale Kühlrate die besten Ergebnisse lieferte. Des Weiteren wurde die Abhängigkeit der physikalischen Stabilität vom Naproxen/Indomethacin-Verhältnis untersucht, wobei sich herausstellte, dass das optimale Verhältnis der eutektischen und nicht der äquimolaren Mischung entspricht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der Großteil der Systeme, welche nicht der eutektischen Zusammensetzung entsprachen, solange rekristallisierten bis die eutektische Mischung in der verbleibenden co-amorphen Phase erreicht wurde. Obwohl die physikalische Stabilität von co-amorphem Naproxen/Indomethacin in der zweiten Studie verbessert werden konnte, wurden nach spätestens 112 Tagen Rekristallisationspeaks gefunden. Deshalb wurde in einer dritten Studie Naproxen durch Naproxen-Natrium ausgetauscht, um die Glasübergangstemperatur des Systems zu steigern und gleichzeitig das pharmakologische Profil nicht zu verändern. Die Proben wurden circa 270 Tage lang untersucht und für die Proben, die direkt nach der Herstellung amorph waren, konnte keinerlei Rekristallisation nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurde die intrinsische Lösungsgeschwindigkeit untersucht und festgestellt, dass diese um den Faktor zwei verbessert, also die physikochemischen Eigenschaften des Systems optimiert werden konnten. In der vierten Studie wurde ein multivariates Quantifizierungsmodell basierend auf PLS- Regression aufgestellt, um die Festphasenzusammensetzung von co-amorphem Naproxen/Indomethacin zu bestimmen. Die Studie lieferte gute PLS-Modelle für jede der vier Komponenten Naproxen, γ-Indomethacin, α-Indomethacin und die co-amorphe Phase.