Die Rolle vom Liver X Receptor für die Rekrutierung von T Zellen zur Leber

Abstract

Metabolisch-, viral- und autoimmun-bedingte chronische Lebererkrankungen führen zur Infiltration von T-Zellen. Entscheidend für die Rekrutierung von T-Zellen in die Leber sind Chemokine, die über spezifische Rezeptoren an die T-Zellen binden, und so chemotaktisch wirken können. Im Rahmen dieser Studie sollte der Einfluss des Lipid-aktivierbaren Transkriptionsfaktors LXR (Liver-X-Receptor) auf die Expression pro-inflammtorischer Chemokine und auf die Rekrutierung von T-Zellen zur Leber untersucht werden.

Die durchgeführten Zellkulturexperimente belegen, dass der LXR-Agonist T0901317 konzentrationsabhängig die Genexpression des CXCR3-Liganden CXCL10 in der humanen Zelllinie HepaRG und in primären murinen Hepatozyten hemmen kann. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde in zwei Mausmodellen die Wirkung einer LXR-Aktivierung auf die Expression der CXCR3-Liganden und die Rekrutierung von T-Zellen untersucht. In dem Modell einer akuten Leberentzündung (Concanavalin A-induzierte Entzündung) konnten bei Gabe von T0901317 keine signifikanten Unterschiede in der Genexpression der CXCR3-Liganden und der Aktivierung von T-Zellen im Vergleich zur Kontrolle nachgewiesen werden. Bei dem Modell für eine chronische Leberentzündung (SAP (Serum Amyloid A)-IFNγ (Interferon-gamma)-Mausmodell) konnte in vivo gezeigt werden, dass die LXR-Aktivierung sowohl die Genexpression der CXCR3-Liganden hemmen als auch die Infiltration CD3+-Zellen in der Leber reduzieren kann. Allerdings kam es auch zu einem Anstieg der Lebertransaminasen und zu Anzeichen für eine beginnende Verfettung.

Das Wissen um die immunmodulierende Funktion der LXR in der Leber konnte durch die vorliegenden Untersuchungen erweitert werden. Für einen potentiellen therapeutischen Einsatz von LXR-Agonisten bei chronischen Entzündungen sind noch weitere Analysen erforderlich.

This study included in vitro and in vivo experiments to investigate the role of LXR activation for the recruitment of T cells. Gene expression of the chemokine CXCL10 was significantly inhibited by LXR activation both in human HepaRG hepatoma cells and primary murine hepatocytes. LXR activation could not reduce chemokine expression and T cell activation in a strong model of acute hepatitis. However, SAP IFNγ transgenic mice with chronic hepatitis, showed decreased expression of chemokines and markedly reduced infiltration of CD3+ T cells after LXR agonist treatment for one week. In summary, this study shows that LXR activation can potentially inhibit the expression of T cell attracting chemokines, thereby reducing the infiltration of T cells.