Reduced membranous MET expression is linked to bladder cancer progression

Abstract

The MET protein is involved in the malignant progression of different tumors. This study aimed to analyze the relationship of MET expression with tumor phenotype and clinical outcome in bladder cancer and the role of gene amplification for MET overexpression. A bladder cancer tissue microarray containing 686 bladder cancers was analyzed by immunohistochemistry and by fluorescence in situ hybridization. MET immunostaining was seen in normal urothelium and was recorded in 459 of 560 analyzable urothelial carcinomas (82.0%). Low MET staining was asso- ciated with a more unfavorable tumor phenotype. MET staining was seen in 89.8% of 266 pTa, 81.1% of 132 pT1, and 69.4% of 160 pT2e4 cancers (P < 0.0001). MET staining was detectable in 92.4% of 66 grade 1, 85.6% of 257 grade 2, and 75.1% of 237 grade 3 cancers (P Z 0.001). MET expression status was not associated with overall or tumorspecific survival in muscleinvasive cancers (pT2e4), tumor progression in pT1 cancers, or recurrences in pTa tumors. Only four of the analyzed tumors (0.8%) showed amplification of the MET gene. We conclude that MET is not overexpressed in urothelial cancer but rather downregulated in a fraction of cancers. Accordingly, rare amplification of the genomic area including the MET gene was not associated with MET protein overexpression.

Ziele C-Met gehört zu einer Unterfamilie der Tyrosin Kinase Rezeptoren und ist an maligner Progression vieler verschiedener Tumoren, u.a. des Urothelkarzinoms beteiligt. Das Ziel dieser Studie war es die Verbindung zwischen der C-Met Expression und dem Phänotyp des Tumors sowie dem klinischen Outcome des Urothelkarzinoms darzustellen. Des Weiteren wurde die Rolle der Genamplifikation in der C-Met Überexpression untersucht. Methoden Es wurde ein Tissue Mikroarray mit Proben von 686 Urothelkarzinomen sowohl immunhisochemisch für die c-Met Expression sowie mittels Fluoreszenz-in-situ Hybridisierung (FISH) zur Bestimmung der Anzahl von Veränderungen der c-Met Genkopien untersucht. Ergebnisse Eine membranöse Immunfärbung war in allen Proben normalen Urothels sowie in 459 (82%) der 560 analysierbaren Urothelkarzinome nachweisbar. Proben mit niedriger c-Met Expression waren mit einem ungünstigem Tumorphänotyp assoziiert. Die C-Met Anfärbung war in 89,9% von 266 pTa Tumoren, 81,1% von 132 pT1 Tumoren sowie 69,4% von 160 pT2-4 Tumoren (p<0,0001) positiv. Bezogen auf das Tumorgrading war eine c-Met-Anfärbung bei 92,4% von 66 Grad 1 Tumoren, bei 85,6% von 257 Grad 2 Tumoren sowie bei 75,1% von 237 Grad 3 Tumoren (p=0,001) positiv. Der Status der c-Met-Expression war weder eindeutig mit dem gesamt- oder tumorspezifischen Überleben in muskel-invasiven Karzinomen (pT2-4) noch mit der Tumorprogression in pT1Tumoren oder Rezidiven bei pTa Tumoren assoziiert. Nur 4 (0,8%) der Tumore zeigte eine Amplifikation des c-Met Gens. Schlussfolgerung Basierend auf unseren Ergebnissen schlussfolgern wir, dass c-Met in Urothelkarzinomen nicht überexprimiert, sondern in einem Teil der Karzinome eher herab reguliert ist. Dementsprechend war eine niedrige Amplifikation des Genom-Bereichs inklusive des c-Met Gens nicht mit einer signifikant höheren Expression des c-Met Proteins in unseren Urothelkarzinomen assoziiert.