Pharmakokinetik ausgewählter Antiinfektiva unter sustained low-efficiency dialysis (SLED)- am Beispiel von Meropenem und Ceftazidim

Abstract

Ein Nierenersatzverfahren (RRT) ist für die Behandlung des akuten Nierenversagens die einzige Möglichkeit den Funktionsausfall der Niere z. B. im Rahmen einer schweren Infektion zu erset-zen. Trotz verbesserter RRT-Techniken wie z. B. der sustained low-efficiency dialysis (SLED) als Hybridtechnik zwischen kontinuierlicher und intermittierender RRT ist die Mortalität und Mor-bidität insbesondere bei septischen Patienten weiterhin hoch. In diesem Rahmen kommt der Effektivität der antibiotischen Therapie eine immense Bedeutung zu. Jedoch gibt es bis heute keinen Konsens über die adäquate Dosierung von Antibiotika beim septischen Intensivpatienten unter SLED. In der hier vorliegenden Arbeit wurde in einer monozentrischen, prospektiven Beobachtungs-studie der Effekt der SLED auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Meropenem beim Inten-sivpatienten untersucht. Es erfolgte eine Untersuchung an 16 bzw. 19 Patienten die aufgrund verschiedener Infektionen im Zeitraum zwischen Juni 2013 und Dezember 2014 auf einer der Intensivstationen des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) mit Ceftazidim oder Meropenem unter SLED behandelt wurden. Dabei wurden an drei aufeinanderfolgenden Tagen unter SLED Meropenem- und Ceftazidim-Konzentrationen im Blut bestimmt um ein pharmako-kinetisches Profil zu erstellen. Die Messungen erfolgten mit einer eigens hierfür etablierten und validierten High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) Methode mit UV-Detektion. Als populationspharmakokinetisches Modell eignete sich ein Zwei-Kompartiment-Modell am besten um die Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe vorauszusagen. Dialysat- und Blutflussrate zeigten in beiden Modellen keinen Effekt auf die Clearance (CL) unter SLED. Bei Meropenem führte die Restdiurese (RD) als Kovariable für die CL ohne Dialyse zu einer Verbesserung der Vorhersage. Auf Basis dieser Modelle wurden Monte-Carlo-Simulationen verschiedener Dosie-rungsregime und einer 5-6 stündigen SLED ausgeführt. Die Probability of Target Attainment (PTA) und das Fractional Target Attainment (FTA) wurden unter Annahme des pharmakokine-tisch/-dynamischen Ziels (PK/PD) von 40 % für Meropenem und 50 % für Ceftazidim bzw. 100 % fT > MHK berechnet. Für Meropenem wurden die Dosierungen unter Berücksichtigung der RD untersucht. Hierbei ist eine Dosis von 500 mg alle 8 h über alle RD-Bereiche (0-300 ml/d), mit einer PTA > 90 % und einer minimalen Hemmkonzentration (MHK) von 2 mg/l ausreichend, um das konservative Ziel von 40 % fT > MHK zu erreichen. Für das Ziel 100 % fT > MHK werden 500 mg alle 8 h (RD 0 ml/h) bzw. 2000 mg alle 8 h (RD 300 ml/d) benötigt um eine PTA > 90 % zu erreichen. Unter Berücksichtigung der MHK-Verteilung für Meropenem-sensible Pseudomo-nas aeruginosa und einer MHK von 2 mg/l ergibt sich die FTA. Für das konservative Ziel von 40 % fT > MHK erscheint eine Dosis von 500 mg alle 8-12 h über alle RD (0-300 ml/d) ausreichend um Meropenem-sensible Pseudomonas aeruginosa zu behandeln. Für das Ziel 100 % fT > MHK soll-te eine Dosis von 2000 mg alle 8 h gewählt werden um auch Patienten mit einer RD von 300ml/d adäquat zu behandeln. Für Ceftazidim konnte gezeigt werden, dass für eine PTA > 90 % bei einem konservativen Ziel von 50 % fT > MHK eine Dosis von 1000 mg Ceftazidim alle 8-12 h ausreichend ist. Für das Ziel von 100 % fT > MHK sollte eine Dosis von 2000 mg alle 8-12 h gewählt werden. Unter Berücksichti-gung der MHK-Verteilung für Pseudomonas aeruginosa und einer MHK von 8 mg/l ergibt sich die FTA. Hier erscheint eine Dosis von 500 mg alle 8 h für das Ziel von 50 % fT > MHK ausreichend. Wird ein Ziel von 100 % fT > MHK angestrebt so sind 1000 mg alle 12 h ausreichend. Das hier untersuchte Patientengruppe ist mit n= 16 und n= 19 das bisher größte untersuchte Kollektiv unter der Anwendung von SLED. Für das hier untersuchte Kollektiv und die im UKE angewendeten SLED-Parameter zeigte sich, dass je nach angestrebtem PK/PD-Ziel geringere Dosierungen als bisher angenommen nötig sind um adäquate Plasmaspiegel von Meropenem und Ceftazidim unter SLED zu gewährleisten. Zukünftig bedarf es größerer, homogener Studien mit definierten SLED-Parametern um den Einfluss der SLED bzw. der gewählten Flussraten auf die CL von Meropenem und Ceftazidim genauer zu quantifizieren. Darüber hinaus gilt es zu klä-ren welches PK/PD-Ziel im kritisch Kranken anzustreben ist, um das Outcome septischer Patien-ten im ANV unter SLED zu verbessern. Im Hinblick darauf sollte im nächsten Schritt ein thera-peutisches Drug Monitoring (TDM) etabliert werden um aktuelle Dosierungsstrategien zu prü-fen und die Therapie individuell anzupassen.

In particular in patients with life-threatening infections, renal replacement therapies (RRT) are the only way to cover the lack of renal function in acute kidney injury (AKI). However, mortality and morbidity in those patients still remains high, even though RRT techniques have improved with the development of new methods, like sustained low-efficiency dialysis (SLED) which was thought to be a hybrid method between continuous and intermittent RRT. In critically ill septic patients, especially with AKI, antibiotic therapy is crucial to patient outcome and survival. De-spite that, today there is still no consensus for appropriate antibiotic dosing in critically ill septic patients undergoing SLED. This work presents a prospective, monocentric, observational trial investigating the effect of SLED on the pharmacokinetics of meropenem and ceftazidime in critically ill septic patients. Sixteen and nineteen patients receiving meropenem and/or ceftazidime under SLED were re-cruited between June 2013 and December 2014 at intensive care units of the University Medical Centre Hamburg-Eppendorf (UKE), Germany. Blood samples of meropenem and ceftazidime were taken on three consecutive days of SLED to build a pharmacokinetic profile. Drug concen-trations were measured by a specifically developed and validated High Performance Liquid Chromatography (HPLC) method with UV-detection. A two-compartment population pharmacokinetic model was best to describe the plasma-concentration-time-curves for meropenem and ceftazidime. Dialysate- and blood-flow did not affect the model regarding the clearance (CL) of both substances under SLED. However, residual diuresis (RD) was detected as a covariate on non-dialysis CL with improvement of the model fit. Monte Carlo simulations were performed for several dosage regimens and SLED duration of 5-6 h. Probability of target attainment and fractional target attainment were performed on the basis of a minimal inhibitory concentration (MIC) of 2 or 8 mg/l for meropenem and ceftazidime, respectively choosing a pharmacokinetic/-dynamic (PK/PD) target of 40, 50 or 100 % fT > MIC. Meropenem dosages were tested accordingly to the RD. Therefore, 500 mg q 8 h is adequate to achieve the conservative target with an MIC of 2 mg/l while covering the whole RD range (0-300 ml/d). For 100 % fT > MIC 500 mg q 8 h (RD 0 ml/h) or 2000 mg q 8 h (RD 300 ml/d) are suf-ficient to achieve the target. Taking into account the MIC distribution for Pseudomonas aerugino-sa with MIC < 2 mg/l, a dosing regimen of 500 mg q 8-12 h is sufficient for a target of 40 % fT > MIC. With a target of 100 % fT > MIC while covering the whole RD range (0-300 ml/d) a dosage of 2000 mg meropenem is enough to cover strains with MIC up to 2 mg/l. We showed that 1000 mg ceftazidime q 8-12 h is enough to achieve the conservative target of 50 % fT > MIC. Regarding a PK/PD target of 100 % fT > MIC, 2000 mg q 8-12 h are necessary to maintain adequate concentrations. Taking into account the MIC distribution of Pseudomonas aeruginosa with MIC < 8 mg/l, a dosing regimen of 500 mg q 8 h or 1000 mg q 12 h is sufficient. To the best of my knowledge, this work represents the largest trial investigating the effect of SLED on meropenem and ceftazidime. The study shows that, depending on the chosen PK/PD target, slightly lower dosages might be appropriate to achieve sufficient plasma levels of mero-penem and ceftazidime. Future studies should provide more data in a larger and less heterogen-ic cohort, studying and quantifying the effect of SLED flow rates on the CL of antibiotics. Moreo-ver, it has to be proven which concept concerning appropriate PK/PD targets in the critically ill is the best to improve the outcome of septic patients with AKI undergoing SLED. Regarding the outcome, therapeutic drug monitoring (TDM) should be established into daily routine to verify current dosing strategies and to customize an individual therapy.