Ausdehnung der 16q-Deletion während der Progression des Prostatakarzinoms

Abstract

Die 16q-Deletion zählt mit einer Häufigkeit von circa 32,6 % zu den häufigsten genetischen Veränderungen beim Prostatakarzinom. Bedingt durch die Deletion kann es zum Verlust von wenigen bis hin zu mehreren Megabasen auf dem langen Arm des Chromosoms 16 kommen. Eine Studie konnte zeigen, dass nicht nur der Nachweis der 16q-Deletion, sondern auch ihre Größe von klinischer Relevanz beim Prostatakarzinom ist. Je größer der deletierte Bereich ist, desto schlechter ist die Prognose für den Patienten. Damit ist die 16q-Deletion einer der vielversprechendsten molekularen Marker beim Prostatakarzinom. Unbekannt ist jedoch, zu welchem Zeitpunkt der Tumorentwicklung die 16q-Deletion entsteht (Heterogenität der Deletion) und wie es zu den unterschiedlichen Ausdehnungen der 16q- Deletion kommt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zu prüfen, wie heterogen die 16q- Deletion ist und ob große Deletionen aus kleinen Deletionen entstehen können. Dazu wurde der 16q-Kopiezahlstatus in den Regionen 16q21, 16q23 und 16q24 mittels Fluoreszenz in- situ Hybridisierung an einem Heterogenitäts Tissue Microarray untersucht. Der Heterogenitätsarray enthält 317 unifokale Tumoren aus denen jeweils zehn Stanzen aus zehn unterschiedlichen Bereichen des Tumors entnommen wurden. Eine 16q-Deletion konnte in 88 (32,6 %) von 270 analysierbaren Tumoren nachgewiesen werden. Von diesen Tumoren hatten 27 (10,0 %) eine 16q-Deletion in allen analysierbaren Stanzen (homogene Verteilung). In 61 (22,6 %) der Tumoren konnte die 16q-Deletion nicht in allen auswertbaren Stanzen nachgewiesen werden (heterogene Verteilung). Um zu prüfen, ob die 16q-Deletion sich während der Tumorprogression ausdehnt oder jede 16q-Deletionsgröße de novo entsteht wurden die Patienten ausgewählt, bei denen in mindestens drei von mindestens fünf auswertbaren Tumorgewebeproben eine 16q-Deletion nachgewiesen wurde. Dieses Kriterium erfüllten 59 Patienten von denen 23 (38,98 %) nur eine 16q-Deletionsgröße besitzen. In den restlichen 32 (54,24 %) der 16q-deletierten Tumoren wurden mindestens zwei unterschiedliche Größen der 16q-Deletion detektiert. Als Ursprungsort der 16q-Deletion konnte sowohl die 16q24 als auch die 16q23 Region identifiziert werden. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass die 16q-Deletion zu jedem Zeitpunkt der Tumorprogression auftreten kann. Die unterschiedlichen Größen der Deletion können sowohl de novo als auch durch eine Ausdehnung der Deletion während des Tumorwachstums entstehen.

Deletion of 16q is one of the most common chromosomal alterations in prostate cancer. The alteration is highly variable in size, extending from a few kilo bases to the entire q-arm. Furthermore, one study has shown that the size of the deletion can be directly associated with prostate cancer prognosis. Tumors with large 16q deletions had the worst prognosis, whereas tumors with small 16q deletions had a better prognosis. Overall, 16q deletion is one of the most promising prognostic markers for prostate cancer aggressiveness. However, the longitudinal development of 16q deletions, i.e. when they occur during tumor progression and whether large 16q deletions can developed from small deletions, is not known. To answer these questions, a 16q deletion size mapping study was performed in a cohort of 317 prostate cancers. From each cancer, 10 distant areas were analyzed using fluorescence in situ hybridization (FISH) probes directed against different regions of chromosome 16q, including 16q21, 16q23 and 16q24. Any deletion of 16q was found in 88 (32,6 %) of 270 analyzable cancers. Of these 88 tumors, 27 (10.0 %) showed 16q deletion across all areas of the tumor (homogenous deletion), whereas 61 (22,6 %) tumors had focal (heterogeneous) 16q deletions. The deletion size was assessed in 59 of the 88 cancers with 16q deletions. Of these, 23 (38.98%) tumors showed a constant (small, medium or large) 16q deletion size across the entire tumor bulk, whereas 32 (54.24 %) tumors showed evidence for growing deletions, i.e., small deletions in some tumor areas but medium-sized or large deletions in other areas. Large deletions appeared to develop through progressive loss of genetic material starting either at 16q23 or at the 16q telomere (16q24). In summary, the results of this study showed that 16q deletion can occur at any time during tumor progression. Small, medium and large 16q deletions can occur de novo or developed during tumor progression.