Testosteron-induzierte synaptische Plastizität im männlichen und weiblichen Hippocampus

Abstract

Vorausgegangene Untersuchungen der AG Rune haben gezeigt, dass lokal synthetisiertes Estradiol (E2) im Hippocampus die synaptische Plastizität beeinflusst. Nach Inhibition der Aromatase, dem finalen Enzym der Östrogensynthese, kam es zu einer dramatischen Reduktion der Langzeitpotenzierung (LTP) und in Folge davon zu einem dramatischen Synapsenverlust. Im Zuge dieser Untersuchungen hat sich gezeigt, dass der Hippocampus über GnRH offensichtlich direkt hypothalamischen Einflüssen unterliegt (GnRH-Rezeptoren). Die lokale Estradiolsynthese wird im weiblichen Tier durch GnRH stimuliert und führt zu einer Zyklusabhängigkeit der Synapsendichte - sehr spezifisch in diesem Hirnanteil, welches für Lernen und Gedächtnis zuständig ist. In einer rezenten Publikation aus dem Jahre 2012 (Vierk, et al., Journal of Neuroscience) konnte gezeigt werden, dass eine Hemmung der Aromatase beim Männchen einen gegenläufigen Effekt hatte; in dem Sinne, dass nach Aromataseinhibition die Synapsendichte beim Männchen tendenziell ansteigt. Darüber hinaus führte die Hemmung der Aromatase zu einer vernachlässigbaren Reduktion der Langzeitpotenzierung (LTP). Auf diesem Hintergrund soll ich in meiner Dissertation die Hypothese bearbeiten, ob in männlichen Tieren Testosteron die Synapsendichte im Hippocampus reguliert, und damit zeigen, dass ein sexueller Dimorphismus vorliegt. Die Hemmung der Aromatase bedingt eine runterregulierte Estradiolsynthese, die aber gleichzeitig mit einer erhöhten Testosteronsynthese einhergeht. In dieser Dissertation soll der Einfluss von Dihydrotestosteron (DHT), dem aktiveren Metaboliten des Testosterons, der nicht in Estradiol umgewandelt werden kann, auf Synapsendichte und die Expression synaptischer Proteine untersucht werden. Zur Kontrolle sollen die Effekte nach Hemmung der 5-alpha-Reduktase, ein Enzym das für die Bildung von Dihydrotestosteron aus Testosteron verantwortlich ist, und nach Hemmung des Androgenrezeptors im Hinblick auf synaptische Plastizität untersucht werden.

Testosterone and especially the active metabolite Dihydrotestosterone are highly much needed for the maintenance of the synaptic plasticity in the male hippocampal tissue. Synaptic formation in the male hippocampus is independent of estradiol, compared to female synaptic contacts which require certain estradiol-levels for the maintenance of synaptic plasticity. Therefore active testosterone in the male animal seems to be the correlate of the effects of estradiol in the female animals. The experiments have to be seen critical. They focused the CA1-region of the hippocampus, because in previous studies it was described that the highest testosterone-effects are placed in this area. Ishii et al. postulated 2007 that the reactivation of the androgenreceptor is very high at the neurons of the CA1-region, much less in the CA3-region and the Gyrus Dentatus (Ishii et al., 2007). Contrary to this fact, concentrations of estrogenes are higher in the CA3-area of the hippocampal tissue (Rune et al., 2002; Prange-Kiel, 2003). The plurality of the analyses in this dissertation, the exact statistical evaluation and the significant findings let arrive at the conclusion that testosterone has a positive influence on the synaptic plasticity of the male hippocampus. Given that the hippocampus serves for the consolidation of the memory and that it is part of the limbic system, testosterone could be seen as a protective hormone for these functions. Deficient hormone levels could induce a malfunctioning affectivity and memory-transfers.