Expressionsmuster der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren in der humanen Aorta in Assoziation mit Atherosklerose

Abstract

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein bioaktives Sphingolipid, welches über Bindung an fünf G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren (S1PR1-5) zahlreiche physiologische und pathophysiologische Prozesse reguliert. Im Gefäßsystem werden der S1PR1, S1PR2 und S1PR3 exprimiert. Experimentelle Arbeiten an S1PR-KO-Mäusen lassen den Schluss zu, dass diese S1P-Rezeptoren bei der Pathogenese der Atherosklerose eine Rolle spielen. In dieser Arbeit wurde nun erstmalig das Expressionsmuster der S1P-Rezeptoren in der humanen Aorta einer größeren Studienkohorte untersucht, welche neben „gefäßgesunden“ auch „gefäßkranke“ Probanden aufwies. Dazu wurden Proben der Aorta ascendens (AS), Aorta descendens (DE) und Aorta abdominalis (AB) von 116 Verstorbenen asserviert, prozessiert und mittels qPCR hinsichtlich der Expression des S1PR1, S1PR2 und S1PR3 analysiert. Anhand der Sektionsprotokolle wurden die Gefäßproben als „gesund“ bzw. „erkrankt“ kategorisiert. So konnte eine Kontrollgruppe (n=38; keiner der drei Abschnitte war erkrankt) und eine Plaquegruppe (n=78; zumindest einer der drei Aortenabschnitte war erkrankt) miteinander verglichen werden. Zusätzlich wurde jedem Probanden ein individueller Plaquescore zugeschrieben, errechnet aus der Summe der einzelnen Plaqueausprägungen der drei Aortenabschnitte. Des Weiteren wurde für jeden der drei Aortenabschnitte eine eigene Kontrollgruppe sowie eine Plaquegruppe gebildet. Neben Vergleichen der einzelnen Gruppen, wurden auch Regressionsanalysen durchgeführt, um den Einfluss der einzelnen S1P-Rezeptoren sowie klinisch relevanter Parameter (z.B. Alter) auf das Vorkommen von Plaque zu untersuchen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neben bekannten Risikofaktoren wie z.B. Alter oder arterieller Hypertonie auch die Expression bestimmter S1P-Rezeptoren signifikant mit Plaquevorkommen assoziiert war. So war die Gesamtbelastung der Aorta negativ mit der Expression des S1PR1 in der Aorta abdominalis assoziiert, korrelierte aber positiv mit der Expression des S1PR2 in der Aorta ascendens bzw. Aorta abdominalis. Daraus lässt sich die Theorie ableiten, dass der S1PR1 protektive Funktionen besitzt, während der S1PR2 proatherogen wirkt. Zudem wurde beobachtet, dass sich die einzelnen Aortenabschnitte in ihrem S1PR-Expressionsmuster unterscheiden, was bedeuten könnte, dass S1P gefäßspezifische Funktionen hat. Insgesamt lassen die Ergebnisse dieser Arbeit den Schluss zu, dass die S1P-Rezeptoren eine Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose spielen und somit potentielle Ziele für pharmakologische Interventionen darstellen. Durch diese Maßnahmen könnte dem Beginn bzw. der Progression atherosklerotischer Gefäßveränderungen entgegengewirkt werden.