Influence of influenza A virus infections on the maternal immune system during pregnancy

Abstract

Influenza A virus (IAV) infections pose a large burden to public health in seasonal epidemics and irregular pandemics. During the pandemic in 2009, especially pregnant women suffered from severe and even fatal IAV infection. The underlying molecular mechanisms causing increased morbidity and mortality from IAV infection during pregnancy are still unknown. Evidence from mouse models confirm increased lethality of pregnant mice upon IAV infection. However, these studies were carried out in syngenically mated animals, not fully reflecting the complexity of the immunological adaptation in human allogenic pregnancies. Within this thesis, an allogenic pregnancy mouse model was established. Specifically, C57BL/6J females were mated to BALB/c males and increased morbidity and mortality of allogenically pregnant mice was observed upon infection with the pandemic H1N1 IAV from 2009. In this model, reduced secretion of pro-inflammatory cytokines and reduced activation of antigen-presenting cells in the lungs of pregnant infected hosts was associated with impaired activation of adaptive immunity. There was reduced leukocyte accumulation at 4 days post infection and reduced CXCR3-dependent CD8+ T cell migration to the target organ of IAV infection – the lung. At later time points of infection, increased frequencies of CD8+ T cells expressing pro-inflammatory cytokines could contribute to severe lung pathology in pregnant infected mice. Since progesterone is considered to be important for immune adaptation to pregnancy, its influence on the immunity to influenza was assessed. Treatment of non-pregnant mice with a progesterone analogue to induce pregnancy-like hormone concentrations moderately increased IAV-related lethality, whereas the use of pregnant mice lacking the progesterone receptor in CD11c+ DCs and alveolar macrophages moderately decreased IAV-related lethality. The mechanism by which progesterone modulates the immune response against IAV remains elusive. In vitro data show that progesterone and glucocorticoids induce death in CD4+ and CD8+ T cells and induce a selective enrichment of regulatory T cells. This process is mediated via the glucocorticoid rather than the progesterone receptor. Further investigations are needed, e.g. by infecting mice lacking the glucocorticoid or progesterone receptor in specific leukocyte populations in order to elucidate the exact mechanism for progesterone-mediated alteration of the immune response towards IAV. In conclusion, the results obtained within this thesis demonstrate the multifaceted failure of innate and adaptive immunity to IAV in pregnant mice. These findings have direct relevance for pregnant women and contribute to the understanding of how the immune response generally reacts to challenges during pregnancy.

Influenza A Virus (IAV) Infektionen stellen eine für schwangere Frauen extreme Gesundheitsgefährdung dar, die leider immer noch häufig unterschätzt wird. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, die zur erhöhten Morbidität und Mortalität während der Schwangerschaft führen sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In syngenen Verpaarungsmodellen konnte bereits eine erhöhte Letalität in trächtigen Mäusen nach IAV Infektion aufgezeigt werden. Diese spiegeln allerdings nur bedingt die Komplexität der immunologischen Anpassung an den semi-allogenen Fötus in schwangere Frauen wieder. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb ein allogenes Verpaarungsmodell etabliert, in welchem C57BL/6J Weibchen mit BALB/c Männchen verpaart wurden. In diesem Mausmodell konnte nach Infektion mit dem pandemischen H1N1 IAV von 2009 während der Trächtigkeit eine erhöhte Morbidität und Mortalität aufgezeigt werden. 3 Tage nach Infektion wurde eine verminderte Zytokinexpression und eine verminderte Akkumulation von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen in den Lungen von trächtigen Tieren beobachtet. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Akkumulation von Leukozyten in der Lunge 4 Tage nach Infektion reduziert war und die CXCR3-abhängige Einwanderung von CD8+ T-Zellen in die Lunge vermindert war. Zu einem späteren Zeitpunkt, könnte eine erhöhte Frequenz von CD8+ T-Zellen, welche pro-inflammatorische Zytokine produzieren die beobachtete schwere Lungenschädigung in trächtigen Tieren nach IAV Infektion bedingen. Da Progesteron vermutlich eine wichtige Rolle in der Toleranzentwicklung des Immunsystems gegenüber dem Fötus spielt, wurde der Einfluss von Progesteron auf die Immunreaktion gegen IAV untersucht. Hierzu wurde zum einen ein Progesteronanalogon in nicht-trächtige Tiere injiziert um einen schwangerschaftsähnlichen Zustand zu generieren. Dies führte zu einer geringen Verbesserung der Letalität nach IAV Infektion. Zum anderen wurden Mäuse verwendet welchen der Progesteronrezeptor in CD11c+ Zellen fehlte. Dies hatte eine leichte Verschlechterung der Letalität nach Infektion zur folge. Der zugrundeliegende Mechanismus, wie Progesteron die Immunantwort gegen IAV moduliert, ist jedoch noch unbekannt. In vitro Daten zeigten, dass Progesteron in T-Zellen Zelltod induziert und eine spezifische Anreicherung von regulatorischen T-Zellen bewirkt. Dieser Prozess war unabhängig vom Progesteronrezeptor, aber abhängig von der Expression des Glucocorticoidrezeptors in T-Zellen. Weitere Experimente sind notwendig, beispielsweise die Infektion von Tieren, welchen entweder der Glucocorticoid- oder der Progesteronrezeptor in bestimmten Leukozytenpopulationen fehlt. Die Ergebnisse dieser Arbeit verbessern unser Verständnis über die veränderte Immunität während der Schwangerschaft.