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dc.contributor.advisorGlatzel, Markus (Prof. Dr.)
dc.contributor.authorVeenendaal, Leonhard Alexander Nicolaas
dc.date.accessioned2020-10-19T13:24:00Z-
dc.date.available2020-10-19T13:24:00Z-
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8286-
dc.description.abstractPrione sind infektiöse Proteine. Bei den Prionerkrankungen wird das körpereigene PrPC-Protein über eine Konformationsänderung in die infektiöse Variante PrPSc (scrapie) autokatalytisch umgeformt. Zu den Prionerkrankungen zählen beispielsweise die Variante Creutzfeld-Jacob’sche Erkrankung (vCJD) oder BSE (Bovine spongiforme Enzephalopathie). Da keine Therapie für Prionerkrankungen existiert, führt die spongiforme Degeneration des Gehirns unweigerlich zum Tode. Trotz intensiver Forschung ist die Membranhomöostase von PrPC unverstanden. Durch ein besseres Verständnis über die Physiologie von PrPC wird es hoffentlich möglich sein, neue therapeutische Ansatzpunkte für letale Prionerkrankungen zu entwickeln. Muskelin ist ein Adapter Protein, welches den Transport des GABAA-Rezeptors beeinflusst. In dieser Arbeit wollten wir die Rolle von Muskelin für die Membranhomöostase und seinen Einfluss auf den Verlauf einer Prionerkrankung untersuchen. Muskelin-Ko-Mäuse wurden mit infektiösen Prionen infiziert und zeigten im Vergleich zu Muskelin-kompetenten Tieren eine beschleunigte Krankheitsprogression. In den histologischen Untersuchungen konnte kein Muskelin-Ko-spezifisches Prion-Verteilungsmuster identifiziert werden. Muskelin-Ko-Tiere präsentierten jedoch eine geringere spongiforme Degeneration, eine verminderte Astrozytose sowie in Menge und Aktivierungsgrad verminderte Mikrogliazellen. Das Ausmaß der PrPSc-Ablagerungen war in beiden Kohorten gleich. Auf subsubzellulärer Ebene wurden via konfokaler Mikroskopie Doppelfärbungen des Hirngewebes etabliert, um PrPC in den endozytotischen Kompartimenten darzustellen. Weiter wurden unter Verwendung von Muskelin-Ko primären Neuronen (PN) Exosomen isoliert, welche 55 % mehr PrPC als wildtyp PN enthalten. So führt das Fehlen des Adapterproteins Muskelin zu einer signifikanten Steigerung der exosomalen PrPC-Beladung. Abschließend beschleunigt der Muskelin-Knockout bei Prion-Infektion die Inkubationszeit.de
dc.description.abstractPrions are infectious proteins. During prion infection, endogenous PrPC is autocatalyticly miss folded into the infectious variant PrPSc due to a conformational change. Examples for Prion diseases are Creutzfeldt – Jacob Disease or BSE. Currently, there is no therapy available for prion diseases. The spongiform degeneration of the brain is irreversible and inevitably leads to death. Despite intensive research, the membrane homeostasis of PrPC remains to be elucidated. Hopefully a better understanding of the physiology of PrPC will lead to the development of novel therapeutic targets for this lethal disease. Muskelin is an adapter protein, which affects the transport of the GABAA-receptor. Aim of this thesis was to shed light on the role of muskelin for membrane homeostasis and its influence on the cours of Prion disease. Muskelin-Ko mice were infected with prion and showed more rapid disease progression than wild type mice. A muskelin-Ko specific histological prion distribution pattern could not be identified. However, muskelin-Ko-mice showed less spongiform degeneration, reduced astrocytic activation, fewer amount of overall microglia cells and also less microglia activation. The extent of PrPSc deposits was the same in both researched groups. Confocal microscopy of the subcellular compartments was performed in FFPE, to show PrPC in the endosomal compartments. Further exosomes derived from muskelin-Ko primary neurons were isolated and presented a 55 % higher PrPC amount compared to wild type. Thus, lack of the adapter protein muskelin leads to a significant increase of the exosomal PrPC load. The muskelin knockout further leads to a significantly accelerated incubation time during prion infection.en
dc.language.isodede
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleMuskelin beeinflusst den Transport von PrPC in Exosomen und die Inkubationszeit nach Prioninfektionde
dc.title.alternativeMuskelin affects the transport of PrPC in exosomes and the incubation period after prion infectionen
dc.typedoctoralThesis
dcterms.dateAccepted2019-04-18
dc.rights.ccNo license
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.bcl44.49 Medizinische Grundlagenfächer: Sonstiges
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.thesisdoctoralThesis
tuhh.opus.id9897
tuhh.opus.datecreation2019-08-08
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentMedizin
thesis.grantor.placeHamburg
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburg
dcterms.DCMITypeText-
tuhh.gvk.ppn1676122869
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-98973
item.creatorOrcidVeenendaal, Leonhard Alexander Nicolaas-
item.grantfulltextopen-
item.creatorGNDVeenendaal, Leonhard Alexander Nicolaas-
item.languageiso639-1other-
item.fulltextWith Fulltext-
item.advisorGNDGlatzel, Markus (Prof. Dr.)-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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