Zur möglichen Rolle von Zytokinen für den Progress von Neurofibromatose Typ I assoziierten peripheren Nervenscheidentumoren

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression einiger Zytokine und deren Rezeptoren in peripheren Nervenscheidentumoren von NF1-Patienten zu untersuchen. Dazu wurden 520 Tumorproben benigner und maligner peripherer Nervenscheidentumore von Patienten mit NF1 immunhistochemisch auf die Anzahl an Mastzellen sowie auf die Expression der Zytokine IL 8, TNF α, TGF β und der Rezeptoren CXCR1 und TNFR1 untersucht. Als Kontrollen dienten sechs Proben von N. suralis-Gewebe von Nicht-NF1-Patienten. Die Untersuchungen zeigten, dass alle Tumortypen Mastzellen sowie die untersuchten Zytokine und Rezeptoren exprimieren. Die benignen Neurofibrome (KNF, DNF und DPNF) waren durch eine deutlich höhere Anzahl an Mastzellen gekennzeichnet als die (prä)malignen Tumortypen (PNF und MPNST). Die Anzahl an Mastzellen zeigte eine Assoziation mit der Expression von IL 8 und TNF α. Die Expression von IL 8 und CXCR1 fiel gering, die Expression von TNF α und TNFR1 hingegen sehr stark aus. Bei TNF α fiel die Immunreaktion in den benignen deutlich geringer aus als in den malignen Tumortypen. Genau umgekehrt verhielt sich das Zytokin TGF β: Hier wiesen die MPNST eine stärkere Expression auf als die benignen Tumorproben. Die gewonnenen Ergebnisse machen deutlich, dass die untersuchten Zytokine und Rezeptoren sowohl in Tumor assoziierten Mastzellen als auch in den Tumorzellen benigner und maligner peripherer Nervenscheidentumore von NF1-Patienten selbst exprimiert werden. Da Mastzellen und Zytokine mit Entzündungsreaktionen assoziiert sind, könnte deren Expression in den benignen Tumoren eine Rolle für die Tumorinitiierung und das Tumorwachstum spielen. Die sehr geringe Anzahl von Mastzellen in den (prä)malignen Tumortypen deutet darauf hin, dass eine Entzündungsreaktion keine Rolle bei der Dedifferenzierung von benignen zu malignen Tumoren spielt. In Zusammenschau mit der hohen Anzahl von Mastzellen in den benignen Tumortypen, könnte der Entzündungsreaktion sogar eine limitierende Wirkung bei der Malignisierung zugeschrieben werden. Als einziges der untersuchten Zytokine zeigte TGF β eine deutliche Hochregulation im malignen Subtyp, dem MPNST, im Vergleich zu den anderen Tumorsubtypen, eine Beobachtung, die in Übereinstimmung mit früheren Studienergebnissen steht. Dies könnte also auf eine Bedeutung von TGF β für das Wachstum dieser malignen Tumoren möglicherweise über die Neurogfibrominsignalwege, welche durch TGF β aktiviert werden können, hindeuten.

The present work investigated the expression of cytokines and their receptors in peripheral nerve sheath tumors of patients with NF1. 520 tumor samples of benign and malignant nerve sheath tumors of patients with NF1 were examined in an immunohistologic study. Of these samples, the numbers of mast cells and the cytokines IL 8, TNF α, TGF β as well as the receptors CXCR1 and TNFR1 were analyzed. Six samples of N. suralis tissue from patients without NF1 were used as controls. The results showed that all tumor types – both benign and malignant – express mast cell, the cytokines and receptors under scrutiny. The benign neurofibroma (KNF, DNF and DPNF) were characterized by a substantially higher number of mast cells, compared to the (pre)malignant tumor types (PNF and MPNST). The number of mast cells correlated positively with the expression of IL 8 and TNF α. In contrast to a low expression of IL 8 and CXCR1, the expression of TNF α und TNFR1 was observed to be high. A lower expression of TNF α could be attested in malignant tumors compared to benign tumors. Conversely, the malignant showed a higher expression of TGF β compared to the benign tumors. These observations reveal that the investigated cytokines and receptors are expressed in tumor associated mast cells as well as by tumor cells of benign and malignant nerve sheath tumors of patients with NF1. Since mast cells and cytokines are generally associated with inflammatory processes, their expression might play a role in the initiation and proliferation of benign tumors. The low number of mast cells in (pre)malignant tumors indicates that inflammation may not be important in the dedifferentiation of benign to malignant tumors. Taken together with the high number of mast cells in benign tumors, inflammation could even be ascribed a limiting role in the process of malignization. Solely TGF β showed substantially increased expression in malignant (MPNST) compared to all other tumor subtypes. This observation is in line with previous research and might indicate that TGF β is important for the proliferation in these malignant tumors via signaling pathways of neurofibromin activated by TGF β.