Wirkung einer oralen Supplementierung mit L-Arginin auf das perioperative Risiko bei elektiven abdominalen oder thorakalen Eingriffen - Bedeutung des präoperativen ADMA-Plasmaspiegels als perioperativer Risikomarker

Abstract

Der Arbeitshypothese nach sollte durch die Steigerung der plasmatischen L-Arginin-Konzentration das ADMA-vermittelte perioperative Risiko kardiovaskulärer Komplikationen gesenkt werden. Darüber hinaus sollte die Bedeutung der ADMA-Plasmakonzentration als perioperativer Risikomarker, bei Patienten, die sich einer elektiven, nicht kardiochirurgischen Operation unterziehen, reevaluiert werden. Es wurden insgesamt 269 Teilnehmer in die Studie aufgenommen und entsprechend der Randomisierung präoperativ für 1-5 Tage mit zweimal täglich 3 g eines L-Arginin/L-Citrullin-Kombipräparates bzw. Placebos per os behandelt. Bis 30 Tage nach dem chirurgischen Eingriff wurde das Auftreten des primären kombinierten Endpunkts (Tod, akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, symptomatische Thrombose sowie pulmonale oder cerebrovaskuläre Embolie) dokumentiert. Die Messungen der L-Arginin- und der ADMA-Plasmakonzentration erfolgten sowohl prä-, als auch intraoperativ sowie am ersten und dritten postoperativen Tag und wurden dann mittels LC-MS/MS bestimmt. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie sind in erster Linie, dass elevierte ADMA-Plasmakonzentrationen das perioperative Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen signifikant erhöhen. ADMA konnte darüber hinaus als Prädiktor solch unerwünschter Ereignisse verifiziert werden. Das Gesamtkollektiv betrachtend konnte jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied im Hinblick auf die Ereignisrate eines primär kombinierten Endpunktes zwischen den Studienarmen herausgestellt werden; am ehesten aufgrund mangelnder Teststärke. Dennoch konnte gezeigt werden, dass eine orale Supplementierung mit einem L-Arginin/L-Citrullin-Präparat die plasmatische L-Arginin/ADMA-Ratio erhöht, was diversen Studien zufolge zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos und der Gesamtmortalität beiträgt. Daher kann man spekulieren, dass die Einnahme von L-Arginin/L-Citrullin über eine verlängerte perioperative Zeitspanne das ADMA-vermittelte kardiovaskuläre Risiko signifikant zu senken vermag. Das sollte Gegenstand zukünftiger Forschungsprojekte sein. Aufgrund der multifaktoriellen Ätiologie kardiovaskulärer Morbiditäten und Mortalitäten ist jedoch nicht zu erwarten, dass eine einzige Maßnahme das perioperative kardiale Risiko bei nicht kardiochirurgischen Eingriffen absolut senken kann. Aber die Bestätigung, dass ADMA als präoperativer Risikoprädiktor therapeutisch beeinflussbar wäre, würde eine wesentliche diagnostische Lücke in der perioperativen Medizin schließen und das schon seit langem bestehende Ziel einer spezifischen risikopräventiven Therapie chirurgischer Patienten realisierbar erscheinen lassen.

We hypothezised that the elevation of the L-arginine plasma concentration would reduce the ADMA-dependent perioperative risk of cardiovascular events. Furthermore we re-evaluated the importance of the ADMA plasma level as an independent cardiovascular risk marker in patients undergoing an electiv, non-cardiac surgery. Overall 269 patients were considered in this clinical trial and depending on their radomization, they received preoperative treatment twice a day with 3 g of either an L-arginine/L-citrulline supplement or a placebo for 1 to 5 days. Measurements of the L-arginine and ADMA plasma concentration were performed preoperatively, on the day of surgery as well as the first and the third postoperative day and then determined with LC-MS/MS. Up to 30 days follow-up after the operation we documented a composite primary end point composed defined by the occurance of all cause mortality, acute coronary syndrome, decompensated congestive heart failure major thrombosis or embolism (pulmonary or cerebrovascular). The essential findings of this study are primarily that an elevated ADMA plasma concentration is a significant risk factor for cardiovascular complications in peri- and postoperative period. Furthermore ADMA was verified as a predictor for such adverse events. Considering the whole collective of patients there were no statistically significant differences between the two study-groups regarding the event rate of the composite primary end point, most likely due to the lack of statistical power. However, this study showed that an oral supplementation with an L-arginine/L-citrulline compound leads to an elevation of the L-arginine/ADMA ratio, which according to studies is associated with a reduced risk of cardiovascular complications an the overall mortality. So you can speculate that the oral supplementation with a L-arginine/L-citrulline compound over a prolonged perioperative time span would significantly reduce the ADMA-dependent perioperative risk of cardiovascular complications. That should be subject of further investigation. Due to the multifactorial etiologie of cardiovaskular morbidity and mortality you can not expect that one singular measure is able to reduce the absolut perioperative risk. But the acknowledgment, that ADMA levels as a preoperative risk factor would be therapeutically influenceable, would fill in an essential gap in perioperative medical care and the overall goal of a specific risk preventing therapie of surgical patients would appear feasible.