DC ElementWertSprache
dc.contributor.advisorJacobs, Thomas-
dc.contributor.authorMichelsen, Hannes Otto-
dc.date.accessioned2021-05-18T10:21:26Z-
dc.date.available2021-05-18T10:21:26Z-
dc.date.issued2020-
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8961-
dc.description.abstractIm Rahmen einer Malaria-Infektion wird der Organismus direkt durch die Aktivität der Parasiten, sowie durch eine überschießende Immunreaktion geschädigt. Koinhibitorische Signalwege werden in akuten und chronischen Malaria-Infektionen aktiviert und regulieren das Ausmaß der Immunantwort. Am Anfang einer Infektion, wenn in den ersten Blut-Phasen die Patienten symptomatisch werden, exprimieren aktivierte T-Zellen Koinhibitoren, die die starke Immunreaktion etwas dämpfen. In späteren Phasen der Erkrankung, wenn die Malaria unter Umständen chronisch geworden ist, finden sich ebenfalls T-Zellen mit Koinhibitoren, welche eine reduzierte Funktionalität zeigen. Die Koinhibitoren schützen den Körper vor übermäßigen Immunreaktionen, verhindern dabei aber auch, dass das Immunsystem die Parasiten optimal bekämpft. Die Expression von Koinhibitoren könnte daher dazu beitragen, dass weder sterile Immunität erreicht noch die Infektion vollständig eradiziert werden kann. In dieser Arbeit wurden die Expressionen von Koinhibitoren und deren Liganden auf verschiedenen Zellpopulationen untersucht. Es wurden Vollblutproben von Patienten mit akuter Malaria gefärbt und die Expressionsmuster der Koinhibitoren auf T-Helferzellen und Monozyten analysiert. Die Koinhibitoren PD-1, CTLA-4, LAG-3, Tim-3 und TIGIT wurden deutlich vermehrt exprimiert. Bei den untersuchten Patienten fanden sich, anders als bei gesunden Kontrollen, viele Zellen die PD-1 bzw. CTLA-4 und noch einen weiteres koinhibitorisches Molekül koexprimierten. Auch fast 5% dreifach positive T-Helferzellen wurden nachgewiesen. Die Expression von Granzym B und CD39 war auf den T-Helferzellen der Patienten signifikant erhöht und korrelierte teilweise mit der Expression koinhibitorischer Moleküle. Die Liganden PD-L1 und CD155 konnten bei Malaria-Patienten auf Monozyten vermehrt nachgewiesen werden. PD-L1 und CD155 interagieren mit PD-1 und TIGIT, welche wir erhöht auf T-Helferzellen fanden. CD80 und CD226, die Liganden von CTLA-4 und CD155, zeigten sich leicht erhöht auf T-Helferzellen. Auf Monozyten wurden CD80 und CD226 zwar nicht vermehrt exprimiert, konnten jedoch bei Patienten und Kontrollen im niedrigen einstelligen Prozentbereich nachgewiesen werden. Man kann daraus herleiten, dass die Effekte der Koinhibitoren unter anderem an der Schnittstelle zwischen Monozyten und T-Zellen wirken könnten. Im Rahmen der MAVACHE Studie des Instituts für Tropenmedizin Tübingen wurden Malaria-naive gesunde Erwachsene unter kontrollierten Bedingungen mit Malaria infiziert. Wir hatten die Möglichkeit, das Blut der Probanden in dieser Zeit ebenfalls zu untersuchen. In der klinisch inapparenten Leberphase änderte sich das Expressionsmuster der untersuchten Koinhibitoren auf T-Helferzellen nicht. Auch die CD8+-T-Zellen der Infizierten zeigten keine anderen Expressionen dieser Moleküle als die der gesunden Kontrollen. Die Ergebnisse dieser Arbeit decken sich mit den Beobachtungen dieser und anderer Arbeitsgruppen, die besagen, dass in der Malaria-Infektion koinhibitorische Moleküle induziert werden. Das Ausmaß dieser Expressionen und die Komposition von Koexpressionen, werden im Detail weiter beleuchtet. Auch die weit verbreitete Überzeugung, dass die Leberphase der Infektion nicht nur klinisch unauffällig ist, sondern auch weitgehend ohne effektiven Zugriff des Immunsystems abläuft, wird durch die vorliegenden Ergebnisse gestützt. Die Beschreibung der Expressionsmuster von Koinhibitoren während der Leberphase einer humanen Malaria-Infektion ist unseres Wissens nach neu.de
dc.description.abstractIn malaria the body is damaged by the activity of the parasites as well as the inflammation and strong immunologic reaction. Coinhibitory receptors are upregulated in acute and chronic malaria-infections. At the beginning of the infection, during the first blood-phases, when the patients are symptomatic, T-cells are activated and express coinhibitory receptors that dampen the immunologic reaction. T-cells with coinhibitory receptors are also found in later phases of the disease, when the malaria may have turned chronic. A reduced functionality can be attributed to these cells and the coinhibitory receptors may be in part responsible for neither clearing the infection completely nor achieving sterile protection. The coinhibitory pathways reduce immunopathology but in doing so also decrease the efficiency with which the immune system fights the parasite. We have analyzed whole-blood-samples of patients with acute malaria and examined their T-helper-cells as well as their monocytes regarding expression of coinhibitory receptors and their ligands. We found the coinhibitory receptors PD-1, CTLA-4, LAG-3, Tim-3 and TIGIT to be overexpressed on T-helper cells, compared to healthy controls. Furthermore, just about none of the T-helper-cells of the controls expressed more than one coinhibitory receptor, while many of the patients’ cells expressing PD-1 or CTLA-4 expressed one or more additional receptors. We found an average of about 5% triple-positive T-helper-cells in the malaria-patients and close to none in the control group. The expression of Granzyme B and CD39 was significantly increased and correlated positively with the expression of coinhibitory receptors in some cases. The ligands to PD-1 and TIGIT, PD-L1 and CD155 were found increased on malaria-patients’ monocytes. The ligands to CTLA-4 and CD155, CD80 and CD226 were slightly increased on T-helper-cells during malaria-infection. We found CD80 and CD226 on 1-8% of monocytes as well but could not mark a difference between the controls and the patients. One could assume that the effects of the coinhibitory pathways in malaria are executed partially in between T-cells and monocytes. The “Institut für Tropenmedizin Tübingen” performed controlled infections of malaria-naive, healthy adults during the MAVACHE-study. We had the opportunity to analyze the blood of these probands as well. During the liver-stages of these infections, the expression pattern of coinhibitory receptors on the probands T-helper-cells did not differ from what we found in healthy controls. The CD8+-T-cells, believed to be responsible for liver stage immunity, did not change their receptor-expression either. This early stage of the infection seemed not to induce changes in the coinhibitory pathways. Our findings are in line with observations made in this and other working groups, stating that malaria induces coinhibitory receptors. We focused more on the details of this expression and described patterns of coexpression. The common held belief, that the liver-stage of malaria is barely recognized by the immune system, is supported by the analysis we did on the samples from Tübingen. However, the description of expression patterns of coinhibitory receptors during first time, human, liver-stage malaria is, as far as we know, new.en
dc.language.isodede_DE
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzkyde
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2de_DE
dc.subjectMalariade
dc.subjectKoinhibitorende
dc.subjectImmunologiede
dc.subjectPD-1de
dc.subjectCTLA-4de
dc.subject.ddc610: Medizinde_DE
dc.titleUntersuchung koinhibitorischer Rezeptoren in Leber- und Blutphase der humanen Malariade
dc.title.alternativeKoinhibitory receptors in liver- and bloodphase of the human malariaen
dc.typedoctoralThesisen
dcterms.dateAccepted2021-04-01-
dc.rights.cchttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/de_DE
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/-
dc.subject.bcl44.45: Immunologiede_DE
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionde_DE
dc.type.thesisdoctoralThesisde_DE
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentMedizinde_DE
thesis.grantor.placeHamburg-
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburgde_DE
dcterms.DCMITypeText-
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-ediss-92004-
item.grantfulltextopen-
item.fulltextWith Fulltext-
item.advisorGNDJacobs, Thomas-
item.languageiso639-1other-
item.creatorOrcidMichelsen, Hannes Otto-
item.creatorGNDMichelsen, Hannes Otto-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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