Metabolics of Tissue resident NK cells

Abstract

In this project, my aim was to expand our knowledge on how tissue resident NK cells from human livers and spleens differ from their peripheral blood counterparts. Studies in recent years have elucidated many roles of tissue-resident NK cells and their interactions with other cells in the human bodies. But so far, one critical factor for the correct function of tissue-resident NK cells has been ignored, their metabolism. Recent studies have demonstrated several metabolic transporters critically involved in NK cell function, most notably Glut1, CD98 and CD71. In this project, we studied several factors differentiating certain populations of tissue- resident NK cells from peripheral blood NK cells, including the proliferative capacities of CD49a+ CD25+ NK cells from livers. We also showed how tissue-resident NK cells differ in the expression of multiple transcription factors, which are known regulators in NK cell development or are involved in the regulation of tissue residency. Lastly, I was able to shown that tissue-resident NK cells differ significantly from peripheral blood in their expression of Glut1, CD98 and CD71, both at baseline and after cytokine stimulation. I believe this is either a sign of an imprinted program of tissue-resident NK cells, preparing these cells for pathogenic situations inside their respective tissue when nutrients might be rare or that this is a reaction to the pathogenic situation inside the tissue at the time of sample extraction. Although for spleen samples, this effect is likely only to be a minor factor as spleen samples were taken during tumor resections in adjacent organs and no macroscopic spleen remodeling was observed. In conclusion, we showed significant differences between tissue-resident and peripheral blood NK cells, both in regard to their transcriptional program, their function and their metabolism, demonstrating that tissue-residency in NK cells is regulated on multiple levels and affects NK cell function on multiple levels.

Das Ziel dieser Arbeit war es, unser Verständnis über die Unterschiede zwischen NK Zellen aus Leber- und Milz-Gewebe und NK Zellen aus dem peripheren Blut zu erweitern. Studien in den letzten Jahren haben unterschiedliche Rollen von NK Zellen aus verschiedenen Geweben aufgezeigt und wie diese NK Zellen mit anderen Zellen interagieren können. Aber ein kritischer Faktor für die korrekte Funktion von NK Zellen in Geweben wurde bisher ignoriert, ihr Metabolismus. Neue Studien haben mehrere Transporter für Metabolite und deren Rolle in NK Zell Funktionalität Untersucht, insbesonders Glut1, CD98 und CD71. In diesem Projekt haben wir eine Reihe von Faktoren untersucht, die sich zwischen von NK Zellen in Gewebe und NK Zellen im peripheren Blut Unterscheiden. Wir demonstrierten dies für proliferativen Fähigkeiten von CD49a+ CD25+ NK Zellen aus Lebern. Zudem zeigten wir Unterschiede in der Expression einer Reihe von Transkriptionsfaktoren zwischen NK Zellen aus Gewebe und peripherem Blut auf. Diese Faktoren sind in der Reifung und in der Regulation von Geweberesidenz von NK Zellen involviert. Im finalen Teil des Projekts konnte ich aufzeigen, dass NK Zellen aus Gewebe und Blut signifikante Unterschiede in der Expression von Glut1, CD98 und CD71 aufzeigen, sowohl in Ruhe als auch nach Stimulation. Ich interpretiere dies als einen Hinweis auf zwei mögliche Szenarien. Entweder sind NK Zellen im Gewebe darauf vor-programmiert, um im Krankheitsfall und einer daraus erfolgenden Mangel-Situation in ihren jeweiligen Geweben gerüstet zu sein, um dennoch ihre Funktion ausüben zu können. Alternativ sind die von uns gemessenen Veränderungen eine Folge von Veränderungen in den entnommenen Geweben, die aus Patienten mit Schäden in oder um die betroffenen Organe entnommen wurden. Im Falle der Milz Proben sollte dieser Effekt allerdings nur begrenzt zum Tragen kommen, da diese während Tumor-Resektionen in angrenzenden Geweben entnommen wurden. Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass es signifikante Unterschiede zwischen NK Zellen aus Geweben und peripherem Blut gibt, sowohl auf transkribtioneller, funktioneller und metabolischer Ebene. Dies zeigt, dass Geweberesidenz von NK Zellen auf vielen Ebenen reguliert ist und wiederum auf vielen Ebenen die Funktion der Zellen beeinflusst.