Clearance of once-infected red blood cells in African children with malaria treated with artesunate

Abstract

In dieser Arbeit wurden die Ergebnisse eine prospektiven Beobachtungsstudie aus einem Malaria Endemiegebiet dargestellt. Die vorgestellten Daten unterstützen die Hypothese, dass der synchrone Verlust von ehemals mit Malaria Parasiten infizierten Erythrozyten (engl. „once-infected red blood cells“ = oRBC) zur Entwicklung einer verzögerten Haemolyse nach Artesunat-Therapie (engl. „post-artesunate delayed haemolysis“ = PADH) beiträgt. Die Daten zeigen, dass diese verzögerte Hämolyse bei Kindern, die in einem Endemiegebiet leben, seltener auftritt als zuvor von erwachsenen Reisenden berichtet wurde. Zwar ließ sich in unseren Daten lediglich ein tendenzieller Unterschied in der Anzahl zirkulierender oRBC zwischen Erkrankten, die eine PADH entwickelten und Erkrankten, die keine PADH entwickelten zeigen. Jedoch deckt sich der Zeitpunkt, zu dem die Anzahl zirkulierender Erythrozyten signifikant abnimmt mit dem Zeitpunkt, der in der Literatur für das Auftreten der PADH berichtet wird. Des Weiteren konnten wir abhängig vom malariaspezifischen Antikörper-Status der erkrankten Kinder, einen Unterschied in der Anzahl der zirkulierenden oRBC zeigen. Diese Feststellung legt nahe, dass die Entdeckung und anschließende Entfernung von oRBC aus dem Blutstrom durch spezifische Antikörper vermittelt wird. Zusätzlich weisen explorative Mikroarray Analysen darauf hin, dass Antikörper gegen RIFIN-Antigene hierbei involviert sein könnten. Es muss berücksichtigt werden, dass bis zum jetzigen Zeitpunkt nahezu alle Daten bezüglich des pathophysiologischen Hintergrundes der PADH von europäischen Reisenden stammen. Diese litten zumeist an schweren Malariainfektionen und anschließend an schwerer PADH. Daten von Erkrankten aus Endemiegebieten stammen vorwiegend von Individuen mit einer vorbestehenden Immunantwort gegen Malariaparasiten, die meiste weniger schwere PADH Symptome zeigten. Es scheint schlüssig, dass Daten von erwachsenen Reisenden bis zu einem gewissen Grad auf Kinder, die in Endemiegebieten leben, mit vergleichbaren Parasitämien und Anzahlen an oRBC, übertragen werden können. Jedoch wurde dies bisher nicht empirisch gezeigt und sollte dementsprechend nicht uneingeschränkt angenommen werden. So ist zum Beispiel bekannt, dass bei vielen Infektionserkrankungen das Erkrankungsalter einen entscheidenden Einfluss auf die Schwere des Verlaufes hat. Da bisher nur ein kleiner Anteil der Faktoren bekannt ist, die die Interaktion zwischen Parasit und Wirt beeinflussen, kann angenommen werden, dass eine Großzahl der involvierten Mechanismen bisher noch nicht untersucht wurde. Trotz vieler Ähnlichkeiten in der klinischen Manifestation einer Malariainfektion bei Kindern, die in Endemiegebieten leben und erwachsenen Reisenden, können diese nicht gleichgesetzt werden. Daher sind weitere klinische Studien in der relevanten Subpopulation - Kinder mit Hyperparasitämie, die in einem Endemiegebiet leben - dringend notwendig.

In this work we presented data from an observational prospective study in a malaria-endemic setting. Our findings are in line with the hypothesis that the synchronous clearance of once-infected red blood cells is one mechanism which contributes to the development of delayed haemolysis after artesunate treatment. We observed a lower incidence and severity of PADH in children living in endemic countries than described in former reports on adult returning travellers. Even though there was only a trend for a difference in circulating oRBC between patients with and without PADH, the time of the overall largest reduction in oRBC numbers coincided with the time reported for PADH. Furthermore, we established a difference in the amount of circulating oRBC, depending on the antibody status of the patients. This suggests specific antibodies to be responsible for the recognition and clearance of oRBC. Additionally, the results of our exploratory microarray analysis suggest RIFIN-antigens to be a target for such antibodies. It should be noted that to date almost all evidence concerning the pathophysiological mechanism of PADH is derived from returning travellers with severe malaria infection and subsequent severe PADH. The data available from patients living in endemic countries, especially on circulating oRBC, is mostly from patients with pre-existing anti-plasmodial antibodies who, if any, showed only mild signs of delayed haemolysis. It is plausible that findings from adult returning travellers are to some extent generalisable to children living in endemic countries with comparable parasitaemia and comparable oRBC counts. Nevertheless, this has not been empirically confirmed yet and should thus be considered with due caution. Particularly as it is known that the age when an infection is first experienced influences the type of clinical manifestation in many infectious diseases. As only a very small part of the vast number of factors influencing the parasite-host-interaction has been established, it can be assumed that there are numerous mechanisms involved, which have not been explored so far. Despite many similarities in the clinical presentation between children living in endemic countries and adult returning travellers in falciparum malaria, there are differences. Therefore, clinical studies in the relevant subpopulation – children living in endemic countries with hyperparasitaemia – are urgently needed.