DC ElementWertSprache
dc.contributor.advisorSchlüter, Hartmut-
dc.contributor.advisorWillumeit-Römer, Regine-
dc.contributor.authorGlobig, Philipp-
dc.date.accessioned2021-12-16T15:20:48Z-
dc.date.available2021-12-16T15:20:48Z-
dc.date.issued2021-
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/9377-
dc.description.abstractOsteosarkome werden herkömmlicherweise mittels Operation und dem Einsatz verschiedener Chemotherapeutika behandelt, was jedoch die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten in den letzten 20 Jahren nicht wesentlich verbesserte. Das erfordert einen gezielten Ansatz, um den Therapieerfolg zu erhöhen und die Lebensqualität der Patienten während der Behandlungsdauer zu verbessern. Ein neuartiger Ansatz könnten abbaubare, biokompatible Magnesium (Mg)-basierte Materialien sein, die eine Kombination aus vorübergehenden Knochenersatz und gezielter Tumorbehandlung sein können. Diese Materialien werden bereits erfolgreich in der Orthopädie für die Knochenheilung kleiner Knochenbrüche eingesetzt. Mg-basierte Materialien sind auch Kandidaten für die Krebstherapie. Ihre Degradierbarkeit und damit verbundene oberflächennahe Effekte wie der Freisetzung von Wasserstoffgas und Anstieg der Mg Konzentration, des pH-Werts und der Osmolalität sind vielversprechende Eigenschaften. Um die krebsbekämpfende Aktivität Mg-basierter Materialien zu untersuchen, sollten geeignete Tumormodelle in in vitro Studien verwendet werden, welche die komplexe Kommunikation von Krebs- und Gewebszellen in der Tumorumgebung imitieren. Dafür werden Tumormodelle benötigt, welche komplexer sind als herkömmliche Krebszellmonokulturen, um in vivo Gegebenheiten besser widerzuspiegeln. Diese Arbeit soll das Wissen über den Einfluss von Mg-basierten Materialien auf Krebszellen in einer komplexen Umgebung erhöhen. Dafür wurden Fluoreszenz-markierte Osteosarkomzellen und Fibroblasten als Kokultur in einem Verhältnis von 1:1 direkt auf die Materialoberfläche von abbaubarem Mg und Mg-6Ag gesät. Im ersten Teil der Arbeit wurden die Degradations-assoziierten oberflächennahen Effekte (pH-Wert, Osmolalität, Mg und Ag) sowie die Zytokompatibilität langsam degradierender Mg und Mg-6Ag Proben analysiert. Die Zellen wurden auf den Materialoberflächen mittels Fluoreszenzmikroskopie visualisiert und gezählt. Dies ergab konstant bleibende Krebszellzahlen, währenddessen die Zellzahlen der Fibroblasten auf Mg und Mg-6Ag anstiegen, was degradationsabhängig war. Dieses Phänomen wurde auf eine verminderte Zellproliferation zurückgeführt, da die langsam degradierenden Mg und Mg-6Ag Materialien keine Zytotoxizität zeigten. Im zweiten Teil der Dissertation wurde die Kokultur verwendet, um Effekte der Mg-basierten Materialien auf ausgewählte Krebscharakteristika u.A. die Aufrechterhaltung der proliferativen Signalübertragung zu untersuchen. Mg und Mg-6Ag führten zu einer tumorspezifischen Hemmung der Proliferation der Krebszellen. Dies war verbunden mit einer verminderten Zellmigration und –invasion und verringerter tumorinduzierter Angiogenese. Der Mg degradationsabhängige Anstieg des pH-Wertes und der Osmolalität wurden als die oberflächennahen Effekte identifiziert, die die Zellproliferation tumorspezifisch hemmten und die Zellmigration reduzierten. Weiterhin wurden die Degradationsrate, der pH-Wert und die Osmolalität von T6 behandelten Mg-6Ag Proben analysiert und an eine Degradationsspanne zwischen 1,0-2,4 mm/a angepasst. Innerhalb dieser Spanne induzierten Materialien einen Rückgang der Zellzahl mit steigender Degradationsrate, was auf skalierbare Zelleffekte mit angepassten Degradationsraten hinwies. Dennoch zeigten auch diese vorläufigen Analysen, dass die Krebszellen sensitiver gegenüber Umgebungsänderung durch Mg-6Ag Degradation waren als die gesunden Zellen. Es konnte gezeigt werden, dass bereits langsam degradierende Mg-basierte Materialien eine krebsbekämpfende Aktivität in vitro aufweisen. Durch verschiedene Materialbehandlungen kann die Degradationsrate an die Erfordernisse der geplanten Anwendung angepasst werden, weshalb Mg-basierte Materialien vielversprechende Kandidaten für eine neuartige Osteosarkomtherapie darstellen.de
dc.description.abstractConventional osteosarcoma therapies include surgery combined or not with different chemotherapies, but all approaches failed to increase the survival rates over the past 20 years. Therefore, it is not surprising that an efficient targeted approach is demanded to increase the therapy outcome and ameliorate the patients’ quality of life during the treatment time. A novel approach combining temporary bone replacement after surgery and targeted cancer therapy for residual cancer cells may be degradable and biocompatible magnesium (Mg)-based materials. Those materials are already in successful clinical use for orthopedic applications for small bone fractures. Owing to their degradability and degradation associated surface-near effects such as hydrogen gas evolution and increasing Mg concentration, pH and osmolality, Mg-based materials are also discussed for cancer therapy. In vitro studies that aim to investigate such anticancer activity should be performed with tumor models that can mimic the complex communication of cancer and stromal cells in the tumor microenvironment. Therefore, tumor models are needed that are more complex than cancer cell monocultures to reflect in vivo situations better. This thesis aims to increase the knowledge of the influence of Mg-based materials on cancer cells in a complex environment. For this purpose, fluorescently labeled osteosarcoma cells and fibroblasts were directly seeded on degrading Mg and Mg-6Ag surfaces as a coculture in a 1:1 cell ratio (cancer to healthy cell ratio). In the first part of this work, the degradation associated surface-near effects (pH, osmolality, Mg and silver (Ag) ions) and the cytocompatibility of slow-degrading Mg and Mg-6Ag were analyzed. The cells were visualized on the material by fluorescence microscopy and counted in order to evaluate the cytocompatibility. This revealed constantly remaining cancer cell numbers, while healthy cell numbers (fibroblasts) increased on Mg and Mg-6Ag, which was Mg degradation-dependent. This phenomenon was traced back to a diminished proliferation since the slow degrading materials (Mg, Mg-6Ag) did not show a cytotoxic potential. In the second part of the thesis, the osteosarcoma-fibroblast coculture was used to investigate the influence of Mg-based materials and their degradation-related effects on selected cancer hallmarks such as sustaining proliferative signaling, activating invasion and metastases, avoiding immune destruction, and inducing angiogenesis. Mg and Mg-6Ag induced tumor-specific proliferation inhibition, decreased cell migration and invasion, and reduce cancer-induced angiogenesis. The Mg degradation-dependent increase in pH and osmolality were identified as critical Mg degradation-dependent surface-near effects that inhibited cell proliferation tumor-specifically and reduced cell migration. In the last part, the degradation rate, pH and osmolality of T6 heat-treated Mg-6Ag were analyzed and tailored to a degradation rate range between 1.0-2.4 mm/a. The materials within this degradation rate range caused - a decrease in overall cell number with increasing degradation rate indicating scalable cell effects with tailored degradation rates. However, this preliminary analysis also showed a higher cancer cell sensitivity to the environmental changes during Mg-6Ag degradation compared to the healthy cells. This thesis showed that already slow-degrading Mg-based materials exert anticancer activity in vitro. With different material treatments, the degradation rate can be tailored to the application requirements, and therefore Mg-based materials may be promising candidates for osteosarcoma therapy.en
dc.language.isoende_DE
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzkyde
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2de_DE
dc.subjectosteosarcomaen
dc.subjectmagnesium degradationen
dc.subjectcocultureen
dc.subjectcancer hallmarksen
dc.subjectanticancer activityen
dc.subject.ddc570: Biowissenschaften, Biologiede_DE
dc.titleInfluence of magnesium-based material degradation on cancer hallmarks of an osteosarcoma-fibroblast cocultureen
dc.title.alternativeEinfluss der Degradation Magnesium-basierter Materialien auf Krebscharakteristika einer Osteosarkomzell-Fibroblasten Kokulturde
dc.typedoctoralThesisen
dcterms.dateAccepted2021-11-26-
dc.rights.cchttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/de_DE
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/-
dc.subject.bcl42.15: Zellbiologiede_DE
dc.subject.gndOsteosarkomde_DE
dc.subject.gndMagnesiumde_DE
dc.subject.gndZellkulturde_DE
dc.subject.gndProliferationde_DE
dc.subject.gndMetastasede_DE
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionde_DE
dc.type.thesisdoctoralThesisde_DE
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentChemiede_DE
thesis.grantor.placeHamburg-
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburgde_DE
dcterms.DCMITypeText-
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-ediss-97463-
item.grantfulltextopen-
item.fulltextWith Fulltext-
item.creatorOrcidGlobig, Philipp-
item.creatorGNDGlobig, Philipp-
item.advisorGNDSchlüter, Hartmut-
item.advisorGNDWillumeit-Römer, Regine-
item.languageiso639-1other-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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