DC ElementWertSprache
dc.contributor.advisorLange, Tobias-
dc.contributor.authorPahlow, Carolin-
dc.date.accessioned2022-04-29T09:41:25Z-
dc.date.available2022-04-29T09:41:25Z-
dc.date.issued2021-
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/9584-
dc.description.abstractEine der bedrohlichsten Eigenschaften von Tumorerkrankungen ist ihr Potenzial, Metastasen zu bilden. Dies läuft in einem komplexen Prozess ab, der unterschiedliche Ansätze für eine pharmakologische Intervention bietet. Ein Teilschritt ist die Extravasation von Krebszellen aus dem Blutstrom. In diesem Zuge ist es erforderlich, dass zirkulierende Tumorzellen am Endothel anhaften können. Dabei spielt E-Selektin eine wichtige Rolle. Dessen Expression auf dem Endothel kann durch Gabe des bereits zugelassenen Wirkstoffs Bortezomib (BZM) reduziert werden. Dieses wurde im ersten Schritt dieser Arbeit experimentell nachgewiesen. Weiterhin wurde untersucht, wie das Adhäsionsverhalten von Krebszellen der Zelllinien HOS und HT29 unter laminaren Flussbedingungen an Endothelzellen nach Stimulation des Endothels mit Zytokin sowie durch Vorbehandlung mit BZM beeinflusst werden kann. Dabei zeigten die Zelllinien ein unterschiedliches Verhalten, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass HT29-Zellen die kanonischen E-Selektinliganden sialyl-Lewis A und X (sLeA/sLeX) exprimieren, HOS-Zellen hingegen nicht. Diese Liganden binden offenbar besonders fest an E-Selektin, so dass schon die unter BZM-Therapie verringerte Menge von E-Selektin ausreichend stabile Bindungen ermöglicht. Für HT29-Zellen konnte folglich kein anti-adhäsiver Effekt durch BZM nachgewiesen werden. Für HOS-Zellen, die zwar kein sLeA oder sLeX exprimieren, aber dennoch E-Selektin-abhängig an Endothel adhärieren und unter dynamischen Bedingungen relativ locker an E-Selektin anhaften, konnte durch BZM eine signifikante Reduktion der Adhäsion erreicht werden. In einem weiteren Schritt wurden diese Zusammenhänge auf ein Xenograftmodell übertragen. Mäusen wurden Tumorzellen der o. a. Zelllinien subkutan injiziert. Die Metastasenlast in der Lunge wurde quantifiziert, indem bei Erreichen einer Primärtumorgröße von etwa 1,5 cm³ der Anteil humaner DNA in den Mäuselungen mittels Alu-PCR ermittelt wurde. Hier bestätigte sich das Bild, dass bei HOS-Zellen unter BZM-Gabe eine signifikante Reduktion der Metastasierung erreicht werden konnte, bei HT29-Zellen hingegen nicht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass möglicherweise für die Subgruppe sLeA- und sLeX-negativer Tumore eine antimetastatische Wirkung durch die Gabe von BZM erreicht werden kann.de
dc.description.abstractOne of the most threatening characteristics of tumor diseases is their potential to cause distant metastases. Metastases occur in the course of a complicated process that allows for a number of different approaches for a pharmacologic intervention. One substep is the extravasation of tumor cells out of the bloodstream. In this process, it is necessary for circulating tumor cells to adhere to the endothelium. E-selectin plays an important role in this process. Its expression on the endothelium can be reduced by administration of the already approved drug Bortezomib (BZM). This was experimentally demonstrated in the first step of this work. Furthermore, it was investigated how the adhesion behavior of cancer cells of the cell lines HOS and HT29 under laminar flow conditions to endothelial cells can be influenced after stimulation of the endothelium with cytokine by pretreatment with BZM. Here, the cell lines show different behavior, which may be due to the fact that HT29 cells express the canonical E-selectin ligands sialyl-Lewis A and X (sLeA/sLeX), whereas HOS cells do not. These ligands apparently bind particularly tightly to E-selectin, so that even the reduced amount of E-selectin under BZM therapy allows sufficiently stable binding. Consequently, no anti-adhesive effect by BZM could be demonstrated for HT29 cells. For HOS cells, which do not express sLeA or sLeX but nevertheless adhere to endothelium in an E-selectin-dependent manner and adhere relatively loosely to E-selectin under dynamic conditions, a significant reduction in adhesion could be achieved by BZM. In a further step, these relationships were applied to a xenograft model. Mice were subcutaneously injected with tumor cells of the above cell lines. The metastatic load in the lung was quantified by determining the amount of human DNA in the mouse lungs by Alu-PCR when a primary tumor size of approximately 1.5 cm³ was reached. This confirmed the pattern that a significant reduction in metastasis was achieved in HOS cells but not in HT29 cells, when BZM was administered. The results suggest that possibly for the subgroup of sLeA- and sLeX-negative tumors an antimetastatic effect can be achieved by the administration of BZM.en
dc.language.isodede_DE
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzkyde
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2de_DE
dc.subject.ddc610: Medizinde_DE
dc.titleDer Einfluss von Bortezomib auf die Adhäsion von Tumorzellen an das Gefäßendothel und ihre spontane pulmonale Metastasierung im Xenograftmodellde
dc.typedoctoralThesisen
dcterms.dateAccepted2022-03-25-
dc.rights.cchttps://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/de_DE
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/-
dc.subject.bcl44.34: Anatomiede_DE
dc.subject.gndBortezomibde_DE
dc.subject.gndMetastasede_DE
dc.subject.gndDurchflusscytometriede_DE
dc.subject.gndAdhäsionde_DE
dc.subject.gndE-Selectinde_DE
dc.subject.gndProteasomde_DE
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionde_DE
dc.type.thesisdoctoralThesisde_DE
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentMedizinde_DE
thesis.grantor.placeHamburg-
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburgde_DE
dcterms.DCMITypeText-
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-ediss-100186-
item.advisorGNDLange, Tobias-
item.grantfulltextopen-
item.languageiso639-1other-
item.fulltextWith Fulltext-
item.creatorOrcidPahlow, Carolin-
item.creatorGNDPahlow, Carolin-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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Der Einfluss von Bortezomib auf die Adhäsion von Tumorzellen an das Gefäßendothel und ihre spontane pulmonale Metastasierung im Xenograftmodell.pdfb0d85beb890611e9378f20b26b20b5451.3 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
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