Untersuchungen zum Einfluss eines akuten Asthma bronchiale als Komorbidität auf den Krankheitsverlauf einer Influenza A Virus Infektion im Mausmodell

Abstract

Epidemiologische Analysen haben wiederholt gezeigt, dass Asthma die häufigste Komorbidität bei hospitalisierten Patienten während der 2009 Influenza Pandemie war. Obwohl Asthma als Komorbidität für einen schweren Influenza Infektionsverlauf angesehen wird, gibt es mehrere widersprüchliche klinische Daten bezüglich der Korrelation von Asthma und einem erhöhten Risiko für schwere Influenza Erkrankungsverläufe. In dieser Arbeit wurden zwei weibliche Asthma Mausmodelle etabliert, um die Auswirkungen von zugrundeliegendem Asthma bronchiale auf den Krankheitsverlauf einer Infektion mit pandemischen H1N1 Influenza A Virus (pH1N1 IAV) aufzuklären. Zum einen wurde ein syngenes weibliches C57BL/6 Mausmodell und zum anderen ein allogenes 1SB6F1 Mausmodell verwendet. Wir konnten im Gegensatz zu den asthmatischen C57BL/6 Mäusen, in unseren prä-klinischen 1SB6F1 Mausmodell einen erhöhten Gewichtsverlust und Mortalität im Vergleich zu den nicht-asthmatischen Mäusen nach Infektion mit 2009 pH1N1 beobachten. Zudem zeigten asthmatische 1SB6F1 Mäuse erhöhte zelluläre Infiltration und Mukusproduktion im Vergleich zu den nicht-asthmatischen Mäusen und den asthmatischen C57BL/6 Mäusen. Interessanterweise war die IgE Konzentration in unserem 1SB6F1 asthmatischen Mausmodell niedriger als in den asthmatischen C57BL/6. Transkriptomanalyse der Lungen nach Influenza Infektion zeigten, dass asthmatische 1SB6F1 Mäuse eine erhöhte angeborene und humorale Immunantwort, sowie hochregulierte pro-inflammatorische, Interferon-induzierte und NF-κB-Signalweg-beteiligte Gene im Vergleich zu C57BL/6 Mäuse haben. Darüber hinaus wurde eine Dysregulierung der Immunglobulin-verwandten Gene in den 1SB6F1 Mäusen im Gegensatz zu dem C57BL/6 Mäusen. Außerdem führte die Behandlung von asthmatischen C57BL/6 Mäusen mit einem Anti-IgE Antikörper zu einer erhöhten Pathogenität und Mortalität nach Infektion mit 2009 pH1N1 IAV. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit, nach unserem Wissensstand, ein neues allogenes 1SB6F1 Mausmodell etablieren, welches die Klinik der 2009 pH1N1 Influenza widerspiegelt. Das allogene Mausmodell erlaubt uns zu untersuchen, weshalb Asthmatiker eine Hochrisikogruppe für einen schweren Infektionsverlauf darstellen. Die allogen asthmatischen 1SB6F1 Mäuse zeigen nach Infektion mit 2009 pH1N1 IAV eine erhöhte Pathogenität, sowie eine erhöhte angeborene, humorale und pro-inflammatorische Immunantwort im Vergleich zu den nicht-asthmatischen 1SB6F1 und asthmatischen C57BL/6 Mäusen. Unsere Studien deuten darauf hin, dass die erhöhte Letalität in asthmatischen 1SB6F1 Mäusen teilweise auf eine erhöhte zelluläre Infiltration und erhöhte Inflammation in den Lungen zurückzuführen ist. Zudem lassen die erhöhte Pathogenität und Mortalität in den infizierten asthmatischen C57BL/6 Mäusen nach Behandlung mit einem Anti-IgE Antikörper auf eine starke Korrelation zwischen der IgE-Konzentration im Serum und der erhöhten Pathogenität bei asthmatischen Mäusen schließen.