Untersuchungen zur p16-Expression in Speichelgangkarzinomen

Abstract

Speichelgangkarzinome stellen eine seltene Tumorentität mit einer sehr schlechten Prognose dar. Aussagen zur Prognose der Speichelgangkarzinome basieren bislang auf der TNM-Klassifikation. In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv von 38 Patienten mit der Diagnose Speichelgangkarzinom hinsichtlich ihrer p16-Expression und möglichen p16-Mutationen immunhistochemisch und molekularbiologisch untersucht. Es wurde überwiegend eine mittlere (34%) bis starke (29%) p16-Expression gefunden; nur acht Fälle (21%) zeigten eine schwache p16-Expression. Ein Verlust der p16- Expression konnte in 16% der Fälle (n=6) festgestellt werden. Mittels SSCP Mutationsanalyse und direkter Sequenzierung konnten insgesamt zwei heterozygote Punktmutationen im p16-Gen im Tumorgewebe nachgewiesen werden. In diesen Fällen führten p16-Mutationen nicht zu einem Verlust der p16-Expression, was mit dem heterozygoten Status der Mutation gut vereinbar ist. Die Ergebnisse der durchgeführten statistischen Analysen zeigten, dass die p16-Expression unabhängig von den ausgewählten klinischen Parametern ist. Lediglich bezüglich p16-Expression und Tumorstadium besteht eine signifikante Assoziation, die jedoch keine weiteren prognostischen Aussagen in Hinblick auf Überlebensdauer sowie Auftreten eines Lokalrezidivs und einer Fernmetastasierung zulässt. Die vorgelegten Ergebnisse zur p16-Expression bei einer geringen p16-Mutationsrate in Speichelgangkarzinomen lassen Störungen in anderen Checkpoints des Zellzyklus vermuten. Es konnte gezeigt werden, dass p16-Genveränderungen, die zu einem Verlust der p16-Expression führen, in diesem speziellen Tumortyp offensichtlich sehr selten sind und damit kein für die Tumorentstehung wesentliches Ereignis darstellen. Auch wenn sich p16 nach der vorliegenden Studie nicht als prognostisch relevanter Marker für Speichelgangkarzinome erwiesen hat, kann der p16-Expressionsstatus, z.B. eine Überexpression, dennoch in Kombination mit anderen molekularen Ereignissen von Bedeutung sein. In dieser Hinsicht sollte eine p16-Überexpression als möglicher Progressionsfaktor für die Tumorerkrankung in Betracht gezogen werden.

Salivary Duct Carcinoma (SDC) is a rare entity of cancer with a very poor prognosis. Only a few prognostic factors are known, e.g. the TNM-classification. In this study a collective of 38 patients with diagnosis of SDC was investigated for p16-expression and putative p16-mutations. The p16-expression was observed immuno histochemically. The tumor cells showed predominantly strong (29% of the cases ) or intermediate (34% of the cases) p16-expression. A loss of p16-expression was found in only 16% of the cases. Applying SSCP analysis and direct sequencing only two cases of heterozygote point mutations of p16 were evident. In these cases p16-mutations didn't lead to a loss of p16-expression, which is conformable to their heterozygosity. Statistical analysis reveals the p16-expression independent of the selected clinical parameters. A significant correlation was only found according to p16-expression and tumor staging, though not leading to any significant prognostic conclusions as for survival rate, local recurrence and distant metastases. The results of this study with few p16-mutations presume alterations in other checkpoints of the cell cycle. It was shown that those alterations of the p16-gene causing a loss of p16-expression are rare in this special tumor entity and therefore don't play an important role in tumor genesis of this cancer. According to this study p16 is not a prognostic relevant marker in SDC. Nevertheless p16-expression (in particular overexpression) in combination with other molecular events may be of importance and should be considered as a possible factor for tumor progression.