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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-100261
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/10026/


ALY/REF als unabhängiger prognostischer Parameter im Prostatakarzinom

ALY/REF as independent prognostic parameter in prostate cancer

Bernhardt, Marit

pdf-Format:
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Basisklassifikation: 44.47
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.09.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 21.10.2019
Kurzfassung auf Deutsch: ALY/REF ist ein ubiquitäres Protein, dessen bedeutendste Rolle im Export von nukleären mRNAs als Teil des TREX-Protein-Komplexes liegt. Darüber hinaus wird eine Funktion als Transkriptionsfaktor oder in der Aufrechterhaltung der Stabilität nukleärer messenger RNAs diskutiert. Verschiedene Untersuchungen haben auf eine mögliche Rolle von ALY/REF in der Tumorbiologie hingewiesen. Um zu klären inwieweit die ALY/REF-Proteinexpression beim Prostatakarzinom eine Rolle spielt wurden in der vorliegenden Studie 17 965 Prostatakarzinome in einem TMA-Format immunhistochemisch untersucht. Unter den gewählten experimentellen Bedingungen war die ALY/REF-Expression in normalem Prostataepithel meist gering bis mäßig stark ausgeprägt. In Tumoren fand sich eine starke Expression in 24,4%, eine geringe Expression in 33,4% und keine Expression in 42,2% der Tumoren. Die Untersuchung mit bekannten molekularen Parametern ergab eine hochsignifikante Assoziation einer erhöhten ALY/REF-Expression mit dem ERG-Status, dem Vorliegen von PTEN-Deletionen, einer erhöhten Expression des Androgenrezeptors und einer erhöhten Zellproliferation (Ki67-LI). Der Vergleich der ALY/REF-Expression mit Tumorphänotyp und Prognose ergab bei Untersuchung des Gesamtkollektivs eine signifikante Assoziation mit pT (p < 0,0001), pN (p < 0,0001), Serum-PSA (p < 0,0001), dem R-Status (p < 0,0001) und mit der Patientenprognose (p < 0,0001). In der Multivariaten Analyse erwies sich die Beziehung zur Prognose als unabhängig von sämtlichen präoperativ und postoperativ verfügbaren etablierten Prognoseparametern. Diese statistischen Parameter erwiesen sich aber als trügerisch, denn die prognostischen Unterschiede waren nur äußerst gering. Ein PSA-Rezidiv fand sich nach fünf Jahren bei 23,8% der ALY/REF-negativen, 29,5% der ALY/REF schwach positiven und 25,6% der stark ALY/REF-positiven Tumoren. Auch ist der Befund, dass die ungünstigste Prognose bei der mittleren Gruppe der Tumoren mit geringer Expression vorgefunden wurde ungewöhnlich. Die separate Untersuchung von ERG-positiven und ERG-negativen Tumoren ergab, dass die ALY/REF-Expression lediglich in ERG-negativen, aber nicht in ERG-positiven Tumoren prognoserelevant war (p < 0,0001). Insgesamt wird aus den Daten gefolgert, dass das ALY/REF-Protein mit ERG, dem Androgenrezeptor und dem PTEN/AKT-Pathway direkt oder indirekt interagiert und, dass ALY/REF bei hoch proliferierenden Tumoren in besonders großer Menge benötigt wird. Angesichts der nur kleinen Unterschiede in der Prognose bei Tumoren mit unterschiedlicher ALY/REF-Expression und der Beschränkung der (geringen) prognostischen Bedeutung auf die ERG-negativen Tumoren ist von einer klinischen Bedeutung der ALY/REF-Proteinbestimmung im klinischen Alltag nicht auszugehen.
Kurzfassung auf Englisch: ALY/REF is an ubiquitously expressed protein whose most important role is, as part of the TREX-complex, the export of mRNA from nucleus to cytoplasm. In addition, ALY/REF is thought to function as a transcription factor and to be involved in stability of nuclear mRNA. Several studies have investigated the role of ALY/REF in tumor biology. In order to explain whether ALY/REF protein expression is important in prostate cancer, the present study immunohistochemically investigated 17 965 prostate cancers in a tissue micro-array based research approach. Under the selected conditions ALY/REF expression was low to moderate in normal prostate epithelium. ALY/REF expression in tumors was strong in 24,4%, low in 33,4% and negative in 42,2%. When analyzing known molecular parameters, there was a highly significant association between ALY/REF expression and ERG-status, presence of PTEN-deletions, an increased expression of androgen receptor and an increased cell proliferation (ki67-LI). The comparison of ALY/REF expression with tumor phenotype and prognosis was significantly associated with pT (p < 0,001), pN (p < 0,001), serum PSA level (p < 0,001), R status (p < 0,001) and patient prognosis when investigating the overall collective. The relationship between prognosis and all established pre- and postoperatively accessible prognostic factors was shown to be independent in multivariate analysis. Those statistically significant parameters were though deceptive as the prognostic difference was marginal. PSA recurrence occurred after five years in 23,8% of ALY/REF negative, 29,5% of ALY/REF weak positive and 25,6% of ALY/REF strong positive tumors. Additionally it is an uncommon finding that the most unfavorable prognosis is found in the middle group of those tumors that only weakly express ALY/REF. Separate investigation of ERG positive and ERG negative tumors showed that ALY/REF expression is prognostically relevant in ERG positive but not ERG negative tumors. Taking all these aspects into consideration one can conclude from the present data that the ALY/REF protein directly or indirectly interacts with ERG, the androgen receptor and the PTEN/AKT-pathway and, that ALY/REF is needed in a particularly high level in highly proliferative tumors. Given the only slight difference in prognosis in tumors with different ALY/REF expression and the limitation of the minor prognostic importance in ERG negative tumors, a significance of ALY/REF protein determination in clinical contexts is not assumed.

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