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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-100312
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/10031/


Synthesis of Natural Abundant Butenolides and Analogues

Synthese von natürlich vorkommenden Butenoliden und deren Analoga

Schacht, Mathias

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Naturstoffe, Katalyse, Palladium
Freie Schlagwörter (Englisch): natural products , catalysis , palladium
Basisklassifikation: 35.50
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schützenmeister, Nina (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.09.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 21.10.2019
Kurzfassung auf Englisch: Aim of this work was the synthesis of both natural products rubrolide R and S for biological evaluation. For this purpose a protecting group free total synthesis of and was established. A highly efficient Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura protocol was established to provide the central butenolide. Starting from triflate and hydroxyphenylboronic acid the desired building block was synthesized in 95% yield after crystallization. After vinylogous aldol condensation of with aldehyde Rubrolide R and S were obtained in a 54-56% yield over three steps. Moreover, NOESY spectra and X-ray crystal structure analysis verified the Z-configuration of the exocyclic double bond. Antiviral studies showed significant inhibition of virus replication of a seasonal influenza virus (H3N2) and the pandemic swine influenza (pH1N1) superior to ribavirin. Preliminary biological test revealed low antibiotic activity against gram-negative E. coli and P. aeruginosa. Derivatization steps of the aromatic A-ring for structure-activity relation were conducted to verify the vital role of the hydroxyl functions. Hereby, derivatives with a catechol-, fluoro-, N-acetyl-, and nitro-substitution on the aromatic A-ring were successfully synthesized using the established protocol. The derivatives showed lower activity in antibacterial and antiviral tests. This indicated the necessity of the free hydroxyl group at phenyl ring B for the biological activity. Further derivatization steps considered the introduction of a chlorine substituent at the central butenolide scaffold. To our delight chloro-rubrolide R demonstrated growth inhibition of gram-positive S. aureus and higher antiviral activity against H3N2 and pH1N1 compared to the non-chlorinated origin. Furthermore, first steps towards the total synthesis of prunolides were investigated with a two fold carbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling and saponification/acid mediated cyclization sequence to provide the prunolide scaffold. Herein, the vinyl bromide and diboronic ester were considered as suitable building blocks. Starting from 4-iodoinsole and trimethylsilylacetylene, alkyne was obtained and converted into the corresponding diboronic esters and via Pt-catalyzed diborylation. Optimization steps allowed a significant reduced catalyst loading of 0.2 mol%, affording the desired building blocks and in up to 90%. The vinyl bromide was obtained by a Vilsmeyer Haak/Pinnick oxidation/esterification sequence with a 43% yield over three steps. Alternatively, Vanadium catalyzed oxidative esterification of the aldehyde provided the vinyl bromide in 22% yield enabling the reduction of the synthetic steps. In addition, the corresponding vinyl tosylate as alternative substrate was obtained in an 82% yield over two steps after recrystallization. The two-fold carbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling with and under the use of 3.0 bar CO-gas and in situ generation of carbon monoxide did not afford the desired product. In following studies, the acylative coupling was considered for the prunolide synthesis. Herein, preliminary screenings demonstrated the successful coupling of succinimidyl active ester of benzoic acid with phenylboronic acids in an acylative manner. According to a protocol of Levacher et al. vinyl active ester was obtained from the vinyl bromide and tosylate. Nonetheless, screenings of the vinyl active ester and the diboronic ester did not generate the desired structure. A simplified model reaction for the carbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling was used to proof the feasibility of the novel methodology of this reaction type. Coupling of vinyl building block with phenylboronic acids was achieved. For this purpose an effective and robust Pd(TFA)2/PCy3 catalyst was established for coupling of vinyl tosylates and various aryl boronic acids with Mo(CO)6 as carbon monoxide source. Carbon-NMR and additional single crystal structure analysis verified the successful formation of the γ-ketoester. In analogy to the proposed prunolide synthesis, these structures served as intermediate for the synthesis of γ-hydroxybutenolide motif via saponification/cyclization sequence in moderate to good yields. Although the vinyl building blocks showed sufficient conversion with various boronic acids the application of the diboronic ester and resulted in an inseparable mixture of products. This indicates that the reactivity of the diboronic sources was not sufficient for the twofold Suzuki-Miyaura cross-coupling.
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel der Arbeit war die Synthese von Rubrolide R und S zur biologischen Evaluierung. Hierfür wurde eine effiziente schutzgruppenfreie Totalsynthese unter Erhalt beider Naturstoffe entwickelt. In einer Pd-katalysierten Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung erfolgte die Darstellung des zentralen Butenolidbausteins. Ausgehend von Triflat und der Hydroxyphenyl-boronsäure wurde dieser essentielle Baustein in einer Ausbeute von 95% nach Kristallisation erhalten. Anschließend wurden Rubrolide R und S mittels vinyloger Aldolkondensation in einer Gesamtausbeute von 54% bzw. 56% über drei Syntheseschritte erhalten (Schema 72). NOESY Spektren und zusätzliche öntgenkristallstrukturen verifizierten die Z-Konfiguration beider Naturstoffe. Rubrolide R und S zeigten eine signifikante Inhibition der Virusreplikation des saisonalen Influenzavirus H3N2 und pandemischen Schweinegrippevirus pH1N1, welche dem Standard Ribavirin überlegen waren. In vorläufigen biologischen Untersuchungen konnte eine schwache antibiotische Aktivität gegenüber gram-negative E.coli und P. aeruginosa Bakterienstämme beobachtet werden. In anschließenden Untersuchungen wurden zur Verifizierung der Rolle der Hydroxyfunktion für die biologische Aktivität, Derivatisierungsschritte am aromatischen A-Ring für die Struktur-Aktivitäts-Beziehung durchgeführt. Dazu erfolgte die Synthese von Catechol-, Fluor-, N-Acetyl- und Nitroderivate von Rubrolid R und S. Anschließende antibakterielle und antivirale Untersuchungen bestätigten die Notwendigkeit der Hydroxylgruppe am aromatischen A-Ring. Des Weiteren wurde basierend auf den Untersuchungen von Manzanaro et al. die Chlorierung am zentralen Furanon B-Ring untersucht. Hierbei zeigte sich, dass chloro-Rubrolid R eine antibiotische Aktivität gegenüber gram-positivem S. aureus und eine höhere antivirale Aktivität gegenüber H3N2 und pH1N1, verglichen zum Rubrolid R besitzt. Des Weiteren wurde die Totalsynthese von Prunoliden untersucht, wobei eine zweifache carbonylierende Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung mit einer anschließenden Hydrolyse gefolgt von einersauer induzierten Zyklisierung als Schlüsselschritte vorgesehen waren. Hierbei wurden das Vinylbromid und der Diboronsäureester als geeignete Bausteine verwendet. Ausgehend von 4-Iodanisol und Trimethylsilylacetylen, wurde das Alkin via zweifacher Sonogashira Kreuzkupplung erhalten. Abschließend wurde mittels Pt-katalysierter Diborylierung der Diboronsäureester synthetisiert. Optimierung der Reaktion ermöglichte die Durchführung mit signifikant reduzierter Katalysatorbeladung von 0.2 mol-%, wobei die Bausteine in Ausbeuten von 90% erhalten wurde. as Vinylbromid wurde über eine Vilsmeyer Haak/Pinnick Oxidation/Veresterung Reaktionssequenz in einer Gesamtausbeute von 43% erhalten. Alternativ ermöglichte eine Vanadium-katalysierte oxidative Veresterung des Aldehyds die Darstellung von Baustein über eine verkürzte Syntheseroute in einer Ausbeute von 22%. Im Rahmen der Arbeit erfolgte zusätzlich die Darstellung des korrespondierenden Vinyltosylates in einer Ausbeute von 82% über zwei Schritte nach Umkristallisation. Die zweifache carbonylierenden Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung von und mit 3.0 bar oder in situ erzeugtem Kohlenstoffmonoxid führte nicht zur Darstellung des gewünschten Diketons. Aus diesem Grund wurde die acylierende Kreuzkupplung für die Prunolidesynthese untersucht. Hierfür wurde in vorausgehenden Untersuchungen Succinimidyl Aktivester der Benzoesäure mit diversen Boronsäuren und zum Keton umgesetzt. Nachdem erfolgreich die Anwendbarkeit von Succinimidyl Aktivester für acylierende Suzuki-Miyaura Reaktionen untersucht worden war, erfolgte anschließend die Darstellung des Vinylaktivesters nach einem modifizierten Protokoll von Levacher et al. Jedoch konnte mit diesem Baustein und dem Diboronsäureester nicht das gewünschte Diketon synthetisiert werden. Die Durchführbarkeit der carbonylierenden Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung wurde zunächst an einer vereinfachten Modellreaktion untersucht. Hierbei wurde Phenylboronsäure und Vinyltosylat als geeignete Testsubstrate ausgewählt, da diese bisher in carbonylierenden Kreuzkupplungen nicht untersucht worden sind. Nach ausgiebiger Optimierung konnte ihm Rahmen des Projektes ein effektives und robustes Pd(TFA)2/PCy3 Katalysatorsystem etabliert werden, wobei Mo(CO)6 als geeignete Kohlenstoffmonoxidquelle verwendet wurde. In fortlaufenden Untersuchungen konnten verschiedene Vinyltosylate mit einer Reihe von Arylboronsäuren erfolgreich zum Keton umgesetzt werden. 13C-NMR Untersuchungen und zusätzliche Röntgenkristallstruktur Analysen konnten die Synthese des γ-Ketoester bestätigen. In Analogie zur Prunolidsysnthese dienten die γ-Ketoester als Schlüsselintermediate zur Darstellung von γ-Hydroxybutenolide via Hydrolyse und sauer vermittelter Zyklisierung in guten Ausbeuten (Schema 75). Zwar konnte in vorausgehenden Untersuchungen der Vinylbaustein erfolgreich mit unterschiedlichen Boronsäuren umgesetzt werden, jedoch führte die Reaktion mit dem Diboronsäureestern zu einem undefinierbaren Produktgemisch. Dies impliziert, dass die Reaktivität der Diboronsäureester für die carbonylierende Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung nicht ausreichend war.

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