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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-99354
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9935/


Characterization of hippocampal network activity and pharmacological pilot study in a Scn2a epilepsy mouse model

Charakterisierung der hippocampalen Netzwerkaktivität und pharmakologische Pilotstudie in einem Scn2a Epilepsie Mausmodel

Schöb, Sarah-Christina

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SWD-Schlagwörter: Epilepsie , Neugeborenes , In vivo , Hirnstrom , Hippocampus , Krampfanfall , Phenytoin , Phenobarbital , Bumetanid , Retigabin , Antiepileptikum
Freie Schlagwörter (Deutsch): Ionenkanalmutation , Scn2a , neonatale Epilepsie , Tiefenhirnableitung , Mausmodel
Freie Schlagwörter (Englisch): channelopathy , neonatal epilepsy , depth recording , hippocampus
Basisklassifikation: 44.38 , 44.90 , 44.67
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Isbrandt, Dirk (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.03.2019
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 26.08.2019
Kurzfassung auf Englisch: Epilepsy is one of the most common neurological diseases worldwide with about 50
million people suffering from this disease according to the World Health Organization.
In infancy, seizures and epileptic syndromes are the most common neurological
disorders with the neonatal period showing a particularly high susceptibility to
seizures. During maturation, the brain is more vulnerable to seizures as the
GABAergic inhibitory system is not yet fully functional. This mechanism contributes to
synaptogenesis and brain development, but contributes to higher seizure
susceptibility. Idiopathic epilepsies are assumed to comprise 47% of all epilepsies
and to be mainly due to genetic causes.
My thesis focuses on a genetic mouse model with a mutation in the voltage-gated
sodium channel Scn2a. Voltage-gated sodium channels (VGSC) are transmembrane
channels that are essential for the initiation and the propagation of action potentials.
Channelopathies, diseases based on mutations in ion channels, show a broad
clinical spectrum of epileptic syndromes. Based on this mouse model two hypotheses
are discussed in this thesis:
1. The Scn2a(p.A236V) mutation leads to altered (seizure like) brain activity in
neonatal mice compared to wildtype mice.
2. Epileptic patterns in Scn2a mutant neonatal mice can be prevented via
prophylactic pharmaceutical treatment.
In vivo electrophysiological recordings of neonatal Scn2a mice enabled us to detect
spontaneous electrographic seizures indicative of a marked epileptic phenotype in
this genetic mouse model. Furthermore, we could demonstrate that the incidence of
seizures was dependent on the Scn2a genotype, and particularly homozygous mice
consistently developed an epileptic phenotype during the first postnatal week and,
therefore present a valuable mouse model for the study of neonatal epilepsy. The
pharmacological pilot treatment studies proved to be difficult due to the limited
number of treated animals and treatment side effects. However, the trend of a
reduced seizure frequency in retigabine and phenytoin treated neonates will lead to
further trials.
This thesis contributes to the understanding of epileptogenesis and especially to the
understanding of the electrophysiological phenotype of a sodium channel gain-offunction mutation.
Kurzfassung auf Deutsch: Epilepsie ist mit 50 Millionen Betroffenen eine der häufigsten neurologischen
Erkrankungen weltweit. Bei Kindern sind Epilepsie und Krampfanfälle die häufigsten
neurologischen Erkrankungen. Dabei zeigen Kinder besonders in der neonatalen
Periode eine hohe Anfallsbereitschaft. Das Gehirn ist während der Entwicklung und
Reifung anfälliger für Krampfanfälle, da das inhibitorische GABAerge System des
Gehirns noch nicht ausgereift ist. Dabei trägt das GABAerge System in dieser Zeit
zur Synaptogenese und Entwicklung des Gehirns bei, jedoch ebenso zu einer
höheren Anfallsbereitschaft. 47% aller Epilepsien werden als idiopathisch
klassifiziert, und es wird vermutet, dass ihnen eine genetische Ursache zu Grunde
liegt.
Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf ein genetisches Mausmodel für Epilepsie
mit einer Mutation in dem spannungsabhängigen Natriumkanal Scn2a.
Spannungsabhängige Natriumkanäle sind Transmembrankanäle, die für die
Auslösung und die Weiterleitung von Aktionspotentialen eine bedeutende Rolle
spielen. Kanalopathien, Erkrankungen die auf Mutationen solcher Kanäle beruhen,
zeigen ein großes Spektrum an epileptischen Syndromen. Basierend auf diesem
Mausmodel werden zwei Hypothesen in dieser Arbeit diskutiert:
1. Die Scn2a(p.A236V) Mutation führt zu veränderter (anfallsähnlicher)
Hirnaktivität in neonatalen Mäusen im Vergleich zu Wildtypmäusen.
2. Epileptische Hirnaktivität in Scn2a mutierten Mäusen kann durch eine
prophylaktische medikamentöse Therapie verhindert werden.
Die durchgeführten in vivo elektrophysiologischen Messungen ermöglichten es
spontane elektrographische Anfälle zu erkennen, die deutlich auf den epileptischen
Phänotyp unseres genetischen Mausmodels hinweisen. Die Anfallsinzidenz zeigte
sich abhängig von dem Scn2a Genotyp. Besonders bei homozygoten Mäusen
konnte die Entwicklung eines konstanten epileptischen Phänotyps in der ersten
postnatalen Woche gezeigt werden, wodurch sich dieses genetische Mausmodel als
valides Mausmodel für die weitere Erforschung neonataler Epilepsien erweist. Die
pharmakologische Pilotstudie erwies sich als schwierig auf Grund der niedrigen
Fallzahl sowie auf Grund der beobachteten, teils schweren Nebenwirkungen. Der
positive Trend von Anfallsreduktion bei der Therapie mit Phenytoin und Retigabin spricht jedoch dafür weitere Versuche abzuschließen.

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