Die tumorspezifische Rolle der AMACR-Expression beim kolorektalen Karzinom

Abstract

Die Alpha-Methylacyl-Coenzym A Racemase (AMACR) ist beim Kolonkarzinom im Vergleich zum Normalgewebe häufig überexprimiert. Die Befunde der Literatur sind allerdings bezüglich der Häufigkeit der Überexpression und ihrer klinischen Relevanz divergent. Zur Klärung der möglichen klinischen Bedeutung der AMACR Expression beim Kolonkarzinom wurde deswegen eine Studie an mehr als 1800 Karzinomen durchgeführt, wobei zur Minimierung möglicher methodischer Probleme zwei verschiedene Antikörper an zwei verschiedenen Patientenkollektiven -gesammelt in zwei unterschiedlichen Pathologieinstituten- zum Einsatz kamen. In einem Tissue Microarray-Format wurden 1802 Karzinome, davon 826 aus dem Institut für Pathologie des UKE und 976 aus dem Institut für Pathologie des Klinikums Fürth immunhistochemisch mit dem Antikörper HH 8F4 (hergestellt am UKE) und dem Dako Klon 13H4 untersucht. Die mit den beiden verschiedenen Antikörpern erzielten Ergebnisse unterschieden sich kaum. Von 1497 (Klon HH 8F4) bzw. 1492 (Dako Klon) auswertbaren Tumoren des Gesamtkollektivs waren 15% (HH 8F4) / 22% (Dako) negativ, 12% / 16% schwach positiv, 15% / 15% mäßig stark positiv und 58% / 47% stark positiv. Es bestand eine hoch signifikante Korrelation zwischen den Ergebnissen beider Antikörper (p<0.0001). Da auch zwischen den beiden Tumorkollektiven keine signifikanten Unterschiede in der AMACR Expression gefunden wurden und die Beziehungen zwischen der AMACR Expression und klinischen bzw. molekularen Parametern für beide Antikörper weitestgehend identische Ergebnisse erzielten, werden nachstehend ausschließlich Ergebnisse für HH 8F4 am Gesamtkollektiv wiedergegeben. Dabei fanden sich keine signifikanten Beziehungen zu histopathologischen Malignitätsparametern, wie pT Stadium (p=0.23), Nodalstatus (p=0.13), V-Status (p=0.0653) und L-Status (p=0.15). Eine hoch signifikante Assoziation fand sich aber zwischen geringer oder fehlender AMACR Expression, einer rechtsseitigen Tumorlokalisation und dem Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität. 66.3% aller AMACR negativen Tumoren waren mikrosatelliteninstabil. Die signifikante Beziehung zwischen AMACR Negativität und Mikrosatelliteninstabilität war unabhängig von der Tumorlokalisation und fand sich in Unterkollektiven von Tumoren von links (p<0.0001), rechts (p<0.0001), Zökum (p<0.0001), Colon ascendens (p<0.0001), Colon transversum (p=0.0004), Colon descendens (p=0.0135), Sigma (p=0.0042) und Rektum (p=0.0002). Weiter vergleichende Untersuchungen mit existierenden Daten früherer Studien ergaben zudem signifikante Zusammenhänge zwischen einem negativen Ausfall der AMACR Expression und PD-L1 Positivität (p<0.0001) sowie einer erhöhten intratumoralen Dichte von CD8 positiven Lymphozyten (p<0.0001). Tumoren mit kräftiger AMACR Expression weisen seltener RAS Mutationen (p<0.0001), BRAF Mutationen (p<0.0001), eine MUC5AC Expression (p<0.0001) und einen E-Cadherin Expressionsverlust (p=0.0036) auf.

Zusammengefasst zeigen die Daten dieser Studie, dass die AMACR Expression nicht mit histopathologischen Malignitätsparametern beim Kolonkarzinom korreliert, hingegen aber eng mit Parametern für ein Ansprechen auf eine immunonkologische Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren assoziiert ist. Nur 15% aller Kolonkarzinome sind AMACR negativ. Von diesen sind 66.3% mikrosatelliteninstabil (im Gegensatz zu 16.9% der stark AMACR positiven) und 56.5% PD-L1 positiv (im Vergleich zu 10.9% der stark AMACR positiven). Für die Annahme, dass eine AMACR Negativität ein Surrogat für ein mögliches Therapieansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren darstellt, spricht auch die signifikant höhere Zahl CD8 positiver Lymphozyten in dieser Subpopulation. Weitere Studien sind nötig, um die eindeutig prädiktive Bedeutung der AMACR Expression für Checkpoint-Inhibitoren zu klären.