Beeinflussung der Zellproliferation von humanen Melanomzelllinien durch Peroxisome Proliferator-activated receptor-gamma-Agonisten (Glitazone) in vitro

Abstract

Die Prognose nach eingetretener Metastasierung ist beim kutanen malignen Melanom trotz Chemotherapie infaust, so dass ein grosses Interesse für neue Therapieansätze besteht. Für die Glitazone als spezifische Agonisten des Peroxisome-Proliferator-activated receptor-g (PPARg) wurde bereits eine antiproliferative Wirkung auf verschiedene Tumorentitäten wie Brust, Prostata, Lunge, Kolon, Magen, Blase und Pankreas nachgewiesen. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Wirkung von vier PPARg-Agonisten (Rosiglitazone, Ciglitazone, Pioglitazone und Troglitazone) auf das Zellwachstum von sechs humanen Melanomzelllinien (MV3, Mel6, Lox, MeWo, FemX-1 und G361) in vitro zu untersuchen. Zusätzlich wurde der PPARg in den sechs Zelllinien sowohl immunhistochemisch als auch im Western Blot nachgewiesen und quantitative Messungen über den Gehalt an PPARg Protein vorgenommen, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Rezeptorexpression und der Empfindlichkeit gegenüber den Glitazonen zu erklären. Alle vier Glitazone zeigten eine deutlich konzentrationsabhängige wachstumshemmende Wirkung auf alle sechs Zelllinien, wobei Ciglitazone das Wachstum am besten hemmte, gefolgt von Rosiglitazone, Troglitazone und Pioglitazone. Zwischen den einzelnen Zelllinien zeigten sich Unterschiede bezüglich ihrer Empfindlichkeit gegenüber den einzelnen Glitazonen. In geringen Konzentrationen zeigte sich bei allen sechs Zelllinien ein leichter Anstieg des Wachstums, der jedoch bei keiner Zelllinie signifikant war. Alle sechs Melanomzelllinien exprimierten PPARg im Kern, aber noch stärker im Zytoplasma. Es zeigte sich jedoch keine Korrelation zwischen der Menge an PPARg Protein in den Zelllinien und der Wirkung der Glitazone. Die antiproliferative Wirkung der Glitazone wird danach nicht ausschliesslich über eine Aktivierung des PPARg vermittelt, sondern es müssen zusätzliche Mechanismen eine Rolle spielen. Da ein deutlicher proliferationshemmender Effekt der Glitazone auf kutane maligne Melanome nachgewiesen werden konnte und die Stoffklasse der Glitazone bereits zur Behandlung des Typ-II-Diabetes zugelassen ist, sollte die Gabe von Glitazonen als adjuvante oder Kombinationstherapie des malignen Melanoms weiterführend in Tiermodellen und klinischen Studien überprüft werden.