Die Bedeutung von Integrin α5 und β1 für das Tumorwachstum und die Metastasierung von humanen Osteosarkomzellen in vitro und in vivo

Abstract

Das Osteosarkom ist der häufigste maligne Knochentumor des Menschen. Oft wird es erst in einem bereits fortgeschrittenen, metastasierten Stadium diagnostiziert. Nach wie vor überleben 30 % der erkrankten Patient:innen nicht, so dass weiterhin ein großer Bedarf besteht, die Diagnostik und die Therapie des Osteosarkoms zu verbessern und somit auch die Prognose für betroffene Patient:innen. Integrine sind maßgeblich an der Interaktion zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix (ECM) beteiligt und spielen somit auch bei Krebszellen, wie den hier untersuchten Osteosarkomzellen, eine bedeutende Rolle für die Migration, Proliferation und die Metastasierung. In dieser Arbeit sollte die Bedeutung des Integrin α5 und Integrin β1 in vitro und in vivo untersucht werden. Eine wichtige Erkenntnis dieser Arbeit ist, dass ein genetischer ITGβ1 Knockdown mit einer verminderten Integrin α5 Expression einhergeht, so dass kein isolierter ITGβ1 Knockdown, sondern ein ITGα5β1 Knockdown untersucht wurde. In vitro zeigte sich eine signifikant verminderte Migration der Tumorzellen der beiden Knockdown Gruppen, wobei die shITGβ1 Zellen am langsamsten migrierten. Eine verminderte ITGα5β1 Expression führte im Tierversuch zu einer signifikant verringerten Metastasierung in die Lunge. Mikroskopisch fanden sich keine Lungenmetastasen in dieser Gruppe und auch in der quantitativen Alu PCR wurden signifikant weniger Tumorzellen in den Lungen der shITGβ1 Gruppe gefunden. Eine verminderte Integrin α5 Expression führte hingegen zu einer höheren Metastasenlast in der Lunge, was möglicherweise auf sekundäre Veränderungen im Zelladhäsions-Expressionsmuster der Tumorzellen zurückzuführen ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Integrine α5 und β1 einen entscheidenden Einfluss auf das Migrationsverhaltenden der HOS Osteosarkomzellen und eine große Bedeutung für das Metastasierungsverhalten dieser Osteosarkomzellen im Tierversuch haben. Insbesondere das Integrin α5β1 scheint als Angriffspunkt für eine antitumorale und antimetastatische Therapie des Osteosarkoms in Frage zu kommen. Mit dem monoklonalen Antikörper MINT1526A, der bereits in klinischen Studien getestet wird, könnte ein potenzieller medikamentöser Ansatz für das Osteosarkom zur Verfügung stehen.