Adaptive Designs in Randomized Test-Treatment Studies

Abstract

Die Evaluation eines diagnostischen Tests in Bezug auf seine diagnostische Güte ist eng verknüpft mit dem klinischen Nutzen für die Patienten und Patientinnen. Randomisierte Test-Treatment Studien werden durchgeführt, um den klinischen Nutzen für den Patienten zu bewerten. Bei dieser Art von Studien fehlen häufig die Annahmen für eine Fallzahlplanung oder sind ungenau, was zu einer unzuverlässigen Schätzung der Fallzahl führt. Dieser Aspekt macht es für die Studienkoordinierenden oftmals wünschenswert, die Fallzahl im Laufe der Durchführung anzupassen, um eine über- oder unterpowerte Studie zu verhindern. Darüber hinaus ist die Zahl der benötigten Patienten in der Regel sehr groß und die Rekrutierungsphase lang, so dass die Verwendung verfügbarer und vergleichbarer Informationen aus früheren Studien von Interesse sein kann, um die Kosten und den Aufwand der Studie zu reduzieren. In Thesis Artikel 1 stellen wir die wichtigsten Studiendesigns einer Randomisierten Test-Treatment-Studie vor und gehen dabei auf die aktuelle Literatur zu adaptiven Designs in Diagnosestudien ein. Wir geben dazu einen Ausblick, wie Anpassungen der Fallzahl im Verlauf der Studie aussehen können. In Thesis Artikel 2 und Thesis Artikel 3 stellen wir zwei adaptive Designs in einer Randomisierten Test-Treatment Studie vor. Das erste Design ist eine verblindete Neuberechnung der Fallzahl beruhend auf der in der Zwischenanalyse neugeschätzten Prävalenz. Diese bewerten wir mithilfe einer Simulationsstudie hinsichtlich der Veränderung des Fehler 1. Arts und der Power der Studie und vergleichen das Verfahren mit einem fixen Studiendesign ohne jeglicher Anpassung im Studienverlauf. In Thesis Artikel 3 stellen wir anhand einer Fallstudie ein nahtloses Design vor, das zwei Studienphasen in einem Gesamtstudienkonzept kombiniert: (1) eine Diagnosegütestudie und (2) eine Randomisierte Test-Treatment-Studie. Dabei werden die Daten aus der ersten Studienstufe in die Analyse der zweiten Studienstufe verwendet. Dieses Design beschreiben wir aus statistisch methodologischer Sicht. Bei der Neuberechnung der Fallzahl bleibt aufgrund des verblindeten Charakters des adaptiven Designs der Fehler 1. Art erhalten und die zuvor festgelegte theoretische Power von 80% wird erreicht. Die Prävalenz wird in der Zwischenanalyse unverzerrt geschätzt. Das Seamless Design kann in der praktischen Durchführung wünschenswert sein, da es Kosten und Zeit in der Rekrutierung von Patienten sparen kann. Allerdings unterliegt das Verfahren Annahmen, die zu Beginn der Studie getroffen werden. Abschließend empfehlen wir grundsätzlich die Durchführung adaptiver und Seamless Designs, da sie aufgrund einer potentiellen Verringerung der Fallzahl Kosten und Zeit sparen können. Bei der Planung dieser Studiendesigns, sollten die Limitationen der Verfahren jedoch bedacht werden. Das Seamless Design wird in einer zukünftigen Arbeit im Rahmen einer Simulationsstudie untersucht werden.

The evaluation of a diagnostic test in terms of its diagnostic accuracy is closely related to the clinical benefit for the patient. Randomized test-treatment studies are performed to evaluate the clinical benefit for the patient. This study type often has inaccurate or missing assumptions for the sample size planning, leading to unreliable sample size estimations. This aspect makes it desirable to adjust the sample size during the trial to prevent an overpowered or underpowered study. Additionally, the number of participants required is usually very large and the recruitment period is long. Therefore, using available and comparable information from previous studies might reduce the cost and effort of the study. In Thesis Article 1, we present the most important study designs of randomized test-treatment studies and take the current literature on adaptive designs in diagnostic studies into account. We include an outlook on how sample size adaptations can be performed during the course of the study. In Thesis Article 2 and Thesis Article 3, we present two adaptive designs in a randomized test-treatment study. In the first design, the sample size is recalculated in a blinded manner based on the estimated prevalence in the interim analysis during the study. We evaluate this by using a simulation study regarding the change in the type I error rate and power of the study compared to a fixed study design without any adjustment during the course of the study. The second design is a seamless design using a case study which combines two study stages in one overall study concept: (1) a diagnostic accuracy study and (2) a randomized test-treatment study. Thereby, data from the first study stage are reused in the analysis of the second study stage. We describe this design from a statistical-methodological point of view. The proposed sample size recalculation maintains the type I error and theoretical power of 80% due to the blinded character of the adaptive design. The prevalence is estimated without bias in the interim analysis. The presented seamless design may be desirable in practical implementation, as it may save costs and time in recruiting patients. However, the procedure is subject to assumptions that are made at the beginning of the study. To conclude, we recommend the implementation of adaptive and seamless designs, as they can save costs and time resulting from a reduced sample size. However, while planning these study designs, the limitations of the procedures should be considered. The seamless design approach will be examined as part of a simulation study in a future work.