Die Rolle von Smurf1 bei der Progression des Mammakarzinoms: Einfluss auf die Entwicklung von Hirnmetastasen

Abstract

Im Laufe ihres Lebens erkrankt eine von acht Frauen an Brustkrebs. Das Mammakarzinom kann anhand des molekularen Expressionsmuster von Östrogen- und Progesteronrezeptor und HER2/neu in mehrere molekulare Subtypen unterteilt werden. Unterschieden wird zwischen (1) Hormonrezeptor (ER/PR) – positiven (2) HER2-positiven und (3) Triple-negativen Mammakarzinomen. Diese Subtypen unterscheiden sich unteranderem in dem Auftreten von Fernmetastasen und damit ihrer Prognose. Das Mammakarzinom metastasiert früh hämatogen in Knochen, Lunge, Leber und Gehirn. 10-16% aller Patientinnen entwickeln im Laufe ihrer Krebserkrankung Hirnmetastasen. Dies stellt nicht nur eine deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patientinnen dar, Betroffene haben ein deutlich reduziertes Gesamtüberleben mit einer 1-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von leidglich 20%. Trotz umfangreicher Forschung gibt es noch immer kaum Biomarker und wenig zielgerichtete therapeutische Möglichkeiten für die Patientinnen. Für die Entwicklung neuer Therapien ist es wichtig zu verstehen, wie Tumorzellen die hochselektive Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Smurf1 ist als HECT-E3-Ubiquitin-Ligase Teil des Ubiquitin-Proteasom-Systems. Eine Smurf1 Überexpression wurde bereits in mehreren Tumorentitäten wie beispielsweise Kolon- und Pankreaskarzinomen beschrieben. Die AG Oliveira-Ferrer konnte in Microarray-Analysen eine Korrelation zwischen dem Smurf1-mRNA-Level und einem reduzierten Gesamtüberleben, sowie ein höheres Smurf1-mRNA-Level in Patientinnen mit HM nachweisen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig der Einfluss von Smurf1 auf die Entstehung von Hirnmetastasen im Mammakarzinom untersucht. Hierzu wurde die Adhäsions- und Invasionsfähigkeit einer HER2-positiven und einer Triple-negativen Mammakarzinomzelllinie mit Smurf1 Knockdown und Smurf1 Überexpression an primären Hirnendothelzellen (hBMEC) analysiert. Eine Veränderung der Smurf1-Expression führte zu keiner signifikanten Veränderung des Adhäsionsverhaltens in HER2-positiven und Triple-negativen Zellen. Eine Erhöhung der Invasivität von Triple-negativen Mammakarzinomzellen erwies sich ebenfalls als nicht signifikant. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmalig, dass Smurf1 die Invasivität HER2-positiver Mammakarzinomzellen erhöht. Eine Wiederholung der Versuche an weiteren Zelllinien des jeweiligen molekularen Subtyps könnte zu einer zusätzlichen Validierung der Ergebnisse führen. Zudem ist eine Bestätigung besonders der positiven Befunde in vivo notwendig. Die Verwendung von E3-Ubiquitin-Ligasen steht mittlerweile immer mehr im Mittelpunkt der Entwicklung neuer Therapien. Die sogenannten PROTACs bedienen sich dem Zelleigenen System der proteasomalen Degradation, um zielgerichtet karzinogene Proteine abzubauen. Dies könnte eine Möglichkeit sein, Smurf1 beim fortgeschrittenen HER2-positiven Mammakarzinom als therapeutisches Ziel zu nutzen und die Entstehung von Hirnmetastasen verhindern zu können.