The exploration of microglial immune tolerance induction on post-stroke inflammation

Abstract

Der Schlaganfall ist eine Krankheit mit hoher Morbidität und Mortalität, die für Patienten, Pflegepersonal und die Gesellschaft eine große Belastung darstellt. Neben der primären Gewebeschädigung durch das hypoxische Ereignis trägt eine sekundäre Entzündung zum verzögerten Zelltod im Hirnparenchym bei. Das angeborene Immunsystem im ZNS, insbesondere repräsentiert durch Mikroglia, kann durch periphere Injektionen von LPS aktiviert und in eine entzündungshemmende Immuntoleranzphase gebracht werden. Um zu überprüfen, dass die LPS-induzierte Immuntoleranz in Mikroglia in der Lage ist, die Entzündungsreaktion des Schlaganfalls zu lindern, wurden Kurz- und Langzeitexperimente durchgeführt. Zu Beginn wurde in der Kurzzeitstudie (1/3 Tage nach Schlaganfall) eine FACS-Analyse durchgeführt, um Veränderungen der Immunzellzusammensetzung im Gehirn sowie den Hirnhäuten zu überprüfen. Hierbei wurde kein statistischer Unterschied zwischen der LPS-Gruppe und der Kontrollgruppe festgestellt. Auch die langfristigen FACS-Ergebnisse (14 Tage nach Schlaganfall) zeigen eine im Allgemeinen unveränderte Immunlandschaft nach Induktion von Immuntoleranz in Mikroglia im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei der Untersuchung der Auswirkungen der Immuntoleranz in den Mikroglia auf die Größe der Schlaganfallläsion und das funktionelle Outcome konnte jedoch eine signifikant kleinere Läsionsgröße an Tag 3 und ein stärkerer Rückgang der Läsion von Tag 1 bis Tag 3 beobachtet werden. Eine Tendenz zu einer geringeren Schlaganfallgröße nach LPS-induzierter Immuntoleranz in Mikroglia an Tag 1 und Tag 14 wurde ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus zeigte die LPS-Gruppe 4 Wochen nach der Immuntoleranzinduktion (ohne Schlaganfall) ein verändertes Angstverhalten, sowie eine verstärkte Fortbewegung im Openfield-Test 14 Tage nach dem Schlaganfall, jedoch keine Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses. In einer sich anschließenden Sequenzierung des Transkriptoms der Mikroglia zeigte die durchgeführte Analyse eine entzündungshemmende Veränderung der Mikrogliafunktion sowohl in den kortikalen als auch in den subkortikalen Mikroglia in LPS-behandelten Mäusen unter dem Aspekt der Herunterregulierung der oxidativen Phosphorylierung, des E2f-Signalweges unddes Myc Signalweges. In dieser Studie konnten wir die entzündungshemmende Wirkung der Induktion einer angeborenen Immuntoleranz auf die Erholung nach einem Schlaganfall nachweisen, was auf ein therapeutisches Potenzial der angeborenen Immunität im ZNS hinweist.